Арбидол в лечении коронавируса у кошек: Коронавирус у кошек: симптомы и лечение

Содержание

Вопрос-ответ

Арбидол (МНН умифеновир, все формы выпуска) показан для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Возможность применения препарата Арбидола при ОРВИ различной этиологии обусловлена универсальным механизмом действия препарата, заключающемся в блокировании этапа проникновения вирусов в клетку. Благодаря данному механизму действия, препарат Арбидол обладает широким спектром противовирусной активности в отношении вирусов, вызывающих различные острые респираторные инфекции.

Проведенные исследования в 2020 году в отношении коронавируса SARS-CoV-2 показали, что механизм действия молекулы умифеновира связан с блокированием этапа фузии, на уровне взаимодействия поверхностного S-белка коронавирусов и рецептора АСЕ2 на поверхности клеток человека3, что подтверждено результатами молекулярного моделирования 1.2.4

1. Ge Y. и др. A data-driven drug repositioning framework discovered a potential therapeutic agent targeting COVID-19 // bioRxiv. 2020. С. 2020.03.11.986836. Ге Уай. и др. Структурная основа репозиции лекарственных средств для поиска потенциального терапевтического агента, нацеленного на COVID-19// bioRxiv.2020. C. 2020.03.11. 986236.
2. Kong R. и др. COVID-19 Docking Server: An interactive server for docking small molecules, peptides and antibodies against potential targets of COVID-19 // 2020. Конг Р. и др. Док-сервер COVID-19: интерактивный сервер для стыковки малых молекул, пептидов и антител для поиска потенциальных мишеней COVID-19// 2020
3. Sanders J.M. и др. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review // JAMA. 2020. Сандерс Дж. м. и др. Фармакологические методы лечения коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19): обзор // JAMA. 2020.
4. Vankadari N. Arbidol: A potential antiviral drug for the treatment of SARS-CoV-2 by blocking the trimerization of viral spike glycoprotein ? // Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. С. 105998. Ванкадари Н. Арбидол: потенциальный противовирусный препарат для лечения SARS-CоV-2 путем блокирования тримеризации вирусного спайкового гликопротеина ? // Int. В J. Antimicrob. Agents. 2020. С. 105998.
5. Wang X. и др. The anti-influenza virus drug, arbidol is an efficient inhibitor of SARS-CoV-2 in vitro // Cell Discov. 2020. Т. 6. № 1. С. 28. Ван X. и др. Противогриппозный вирусный препарат Арбидол как эффективный ингибитор атипичной пневмонии SARS-CоV-2 in vitro / / Cell Discov. 2020. Т. 6. № 1. С. 28.
6. Wu C. и др. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods // Acta Pharm. Sin. B. 2020. Ву К. и др. Анализ терапевтических мишеней для SARS-CоV-2 и обнаружение потенциальных лекарственных препаратов с помощью вычислительных методов / / акта Фарм. Грех. B. 2020 год.

перейти на страницу ответа

Эффективен ли препарат «Арбидол»?

«

Арбидол» — торговое наименование препарата умифеновир. Один из самых продаваемых лекарств в России при простуде, на рынке с 1974 года. Широко применяется при вирусных инфекциях у детей и взрослых.

Что написано в инструкции к препарату?

Противовирусное средство. Специфически подавляет in vitro (то есть не в человеке, а в пробирке!) вирусы гриппа А и В, а также другие вирусы — возбудители ОРВИ (коронавирус, риновирус, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа).

Обратите внимание – коронавирус уже есть в инструкции!

Как действует Арбидол?

В инструкции указано, что Арбидол препятствует слиянию оболочки вируса с клеточной мембраной организма и что препарат стимулирует активность интерферона (в исследовании на мышах — через 16 часов) а также других реакций иммунитета.

Также написано, что по данным исследований, препарат эффективен при гриппе и ОРВИ у взрослых пациентов в остром периоде заболевания. Не оказывает какого-либо отрицательного воздействия на организм человека в рекомендуемых дозах (это очень хорошо!).

Когда производитель рекомендует применять Арбидол?

  • профилактика и лечение гриппа А и В, других ОРВИ у детей с 2 лет и взрослых;
  • комплексная терапия острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей с 2 лет (
    по этой рекомендации серьезных клинических исследований не опубликовано
    ).

В целом, доказательная база клинического применения Арбидола недостаточна, несмотря инструкцию к препарату. То есть, нет исследований высокого качества по эффективности препарата при конкретных заболеваниях у людей. Поэтому Арбидол не включен в рекомендации международных организаций (в частности, ВОЗ) по лечению гриппа.

А при других ОРВИ противовирусные препараты в мире вообще не используются.

Попытка найти сведения по Арбидолу в Кокрейновской библиотеке (это основная информация по доказательной медицине) привела на страницу с указанием статьи: «Arbidol for preventing and treating influenza in adults and children / Liang Huang, Lingli Zhang, Yantao Liu, Rong Luo, Linan Zeng, Irina Telegina, Vasiliy V Vlassov / Cochrane Systematic Review — Intervention — Protocol Version published: 03 February 2017», но на этой странице написано, что статья из библиотеки отозвана. Без указания причин.

 

Еще Арбидол упоминается в перечне противовирусных средств для лечения гриппа Международным обществом по гриппу и другим ОРВИ (isirv-AVG) с указанием на то, что его клиническая эффективность не установлена.

Есть ли серьезные исследования умифеновира?

В 2012 году в России начато многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «АРБИТР», финансируемое производителем (зарегистрировано в Минздраве РФ в 2011 г. под номером РКИ №375 и на сайте

clinicaltrials.gov). Завершить исследование должны были в 2015 году, однако результаты до сих пор не опубликованы [A Study of Arbidol (Umifenovir) for Treatment and Prophylaxis of Influenza and Common Cold — No Study Results Posted. clinicaltrials.gov.].

Тем не менее в журнале «Терапевтический архив» опубликована статья об этом исследовании [Н.Ю. Пшеничная, В.А. Булгакова, Н.И. Львов и др. / Клиническая эффективность умифеновира при гриппе и ОРВИ (исследование АРБИТР) // Терапевтический архив. — 2019. — № 3. — С. 56-63]. Авторы сообщают, об эффективности умифеновира у взрослых пациентов при гриппе в течение острого периода заболевания в виде сокращения сроков всех симптомов болезни, снижения тяжести проявлений заболевания и сокращения срока элиминации вируса. У этого исследования есть дефекты: не обозначены конечные точки, не обоснован размер выборки, имеются недостатки дизайна и статистической обработки данных.

Доступен научный обзор противовирусных препаратов (Meeting Report Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference. 

Antiviral Research. 2018 Jan;149:118-142. doi:10.1016/j.antiviral.2017.11.013), где представлены результаты исследований умифеновира. Исследование проведено на мышах, отмечена способность препарата  ингибировать размножение вирусов гриппа A и B в дозе 60 мг/кг, повышение выживаемости (50% по сравнению с 0% в группе плацебо, Leneva et al., 2016). Из минусов — отмечена сложность соблюдения режима лечения (4 раза в день) и высказано пожелание в разработке препаратов длительного действия.

Другое исследование на мышах (2008 год), которое спонсировано производителем Ингавирина, показало низкую эффективность Арбидола в сравнении с исследуемым Ингавирином [С.Я. Логинова, С.В. Борисевич, В.А. Максимов и др. /

Изучение лечебной эффективности нового отечественного препарата Ингавирин® в отношении возбудителя гриппа A (h4N2) // Антибиотики и химиотерапия : журн. — 2008. — № 53. — С. 7-8]. Войны производителей, однако!

 

С начала 2010-х годов отдельные работы по умифеновиру in vitro или на животных, были опубликованы европейскими исследователями:

  • Статья в журнале Американского общества микробиологов: «Арбидол подавляет инфицирование in vitro клеток млекопитающих с вирусом Эбола, аренавиром Tacaribe, вирусом герпеса человека 8 типа. Подтверждено подавление арбидолом вируса гепатита В и полиовируса. Арбидол ингибирует инфекцию при добавлении до или одновременно с вирусной инфекцией (
    на уровне проникновения вируса в клетки-хозяева
    ) и менее эффективен при добавлении через 24 ч после заражения  [Pécheur E-I, Borisevich V, Halfmann P, Morrey JD, Smee DF, Prichard M, Mire CE, Kawaoka Y, Geisbert TW, Polyak SJ. 2016. The synthetic antiviral drug arbidol inhibits globally prevalent pathogenic viruses. J Virol 90:3086–3092. doi:10.1128/JVI.02077-15].

То есть препарат в лабораторных условиях работает на этапе попадания вируса в организм, не позже.

  • Статьи по лабораторному исследованию Арбидола при инфекции, вызванной вирусом Чикунгунья
    : арбидол ингибирует инфекцию в фибробластах легочной ткани (Delogu et al., 2011), созданы два аналога арбидола, более селективно подавляющие вирус in vitro [A. Di Mola, A. Peduto, A. La Gatta et al. / Structure-activity relationship study of arbidol derivatives as inhibitors of chikungunya virus replication // Bioorganic & medical chemistry. — 2014. — Vol. 22, no. 21. -P. 6014−6025. doi:10.1016/j.bmc.2014.09.013. PMID 25282648.].
  • Арбидол вмешивается в цикл репликации на стадии адсорбции клеток,  может включаться в клеточные мембраны и мешает вирусу сливаться с эндосомальной мембраной (Blaising et al., 2014) [Abdelnabi, R. Towards antivirals against chikungunya virus / R. Abdelnabi, J. Neyts, L. Delang // Antiviral Research. — 2015. — Vol. 121. -P. 59−68. — doi:10.1016/j.antiviral.2015.06.017. — PMID 26119058].

Получается и при этой вирусной инфекции в лабораторных условиях Арбидол работает на уровне проникновения вируса в клетку.

  • Исследование, опубликованное в журнале общества микробиологов Великобритании: изучался in vitro противовирусный эффект Арбидола и его производных на разных стадиях репликации вируса простого герпеса 1 типа – показана способность изучаемых препаратов снижать вирусную нагрузку и улучшать противовирусный ответ. Не наблюдалось значительного различия в инфекционности вируса, когда Арбидол добавлялся после вируса. Аналоги Арбидола были активнее и значительно снижали вызванную вирусом экспрессию цитокинов – предполагается, эти аналоги могут быть перспективны при ВПГ1. [B Perfetto, R Filosa, V. De Gregorio et al. / In vitro antiviral and immunomodulatory activity of arbidol and structurally related derivatives in herpes simplex virus type 1-infected human keratinocytes (HaCat) // Journal of medical microbiology. — 2014. — Vol. 63, no. Pt. 11. — P. 1474-1483. doi:10.1099/jmm.0.076612-0. PMID 25187601.]

Опять же эффект препарата лабораторно подтвержден, но ранний и менее эффективный чем у схожих соединений.

  • Немецкое лабораторное исследование Арбидола и других противовирусных препаратов при инфекции, вызванной вирусом геморрагической лихорадки Крым-Конго (на мышах): Арбидол наряду с другими препаратами подавлял репликацию вируса в лабораторных условиях, но не обладал эффективностью при исследовании на животных [L. Oestereich, T. Rieger, M. Neumann et al. / Evaluation of antiviral efficacy of ribavirin, arbidol, and T-705 (favipiravir) in a mouse model for Crimean-Congo hemorrhagic fever / // PLOS neglected tropical diseases. — 2014. -Vol. 8, no. 5. — P. e2804. doi:10.1371/journal.pntd.0002804. PMID24786461. PMC 4006714].

Суммируя изложенное, можно сказать, что у Арбидола есть доказанный лабораторный эффект – он мешает проникновению вируса в клетку и блокирует воспаление. Но: это только при одномоментном его поступлении вместе с вирусом и только в пробирке. Имеется ли желанный эффект у больных людей – не доказано.

Ну и конечно про коронавирус SARSCoV-2!

В Китае провели клиническое исследование по стандартам доказательной медицины, которое продемонстрировало отсутствие лечебного эффекта Арбидола против COVID-19 [Li, et al. // Efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in adult patients with mild/moderate COVID-19: an exploratory randomized controlled trial. // Med, Journal pre-proof, 17 April 2020; DOI: 10.1016/j.medj.2020.04.001].

Тем не менее, в России умифеновир включен во «Временные методические рекоменации Минздрава по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» от 28 апреля 2020 года в качестве возможного средства для лечения легких форм COVID-19 в комбинации с назальной формой рекомбинантного интерферона альфа. Однако тот же документ сообщает об отсутствии доказательств его эффективности и безопасности, и что препарат находится на стадии клинических испытаний.

Одним словом, эффективность умифенавира при лечении коронавируса в дальнейшем предстоит проверить.

Стоит ли лечиться Арбидолом?

Ответ на этот вопрос пока открыт. Стоит сказать, что молекула лекарства интересная и имеет исследовательский потенциал, производителю нужно выполнить правильно организованные исследования на больных людях. Однако, понимая коммерческий успех Арбидола, вряд ли в ближайшее время подобные исследования будут проведены.

Так что каждый решает сам:

  • Врачу нужно определиться, будет ли он выполнять клинические рекомендации Минздрава и использовать этот препарат в лечении гриппа (Арбидол в этих рекомендациях перечислен третьим, после Тамифлю и Релензы)
  • Пациенту – стоит ли этот препарат применять…

Будьте здоровы!

эксперты России и Китая представили результаты исследований и обсудили накопленный опыт » Медвестник

Одна из секций была посвящена противовирусным препаратам, и центром внимания стал умифеновир, известный как Арбидол, — препарат, разработанный в Советском Союзе и широко применяемый сейчас и в России, и в Китае. Арбидол применялся в Китае с самых первых дней пандемии COVID-19 — с декабря 2019 года, в России — с апреля 2020 года. За это время проведены клинические исследования, описан механизм действия и накоплен опыт применения препарата в двух странах. Именно это стало точкой соприкосновения и предметом обсуждения ученых двух стран.

Председатель секции — главный внештатный специалист по инфекционным болезням Министерства здравоохранения России, заместитель директора по научной работе и инновационному развитию Медицинского исследовательского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний Владимир Чуланов открыл заседание, рассказав о рекомендациях Минздрава России по профилактике и лечению COVID-19. Профессор Чуланов отметил, что на момент начала пандемии никто не знал, как лечить данное заболевание, первые шаги основывались на опыте борьбы с другими коронавирусами, такими как SARS-CoV, вызывающим атипичную пневмонию, и MERS-CoV. Далее рекомендации обновлялись и дополнялись новыми научными данными.

Умифеновир был впервые включен2 в рекомендации по лечению COVID-19 28 апреля 2020 года на основе опыта его применения китайскими коллегами и научных данных, продемонстрировавших активность молекул препарата против SARS-CoV23. Последние поправки4 в рекомендации были приняты 14 октября 2021 года. Среди рекомендованных лекарств для лечения COVID-19 оказались японский фавипиравир, американский ремдесивир и российский умифеновир.

Ожидаемый и необходимый

Научный сотрудник Университета Монаша в Австралии доктор Навин Ванкадари подробно объяснил механизм действия умифеновира и то, как меняется структура поверхностно S-белка коронавируса при присоединении умифеновира, что нарушает его функцию и препятствует проникновению внутрь клетки. Исследователям удалось обнаружить, что поверхностный белок вирус гриппа А (h4N2) — гемагглютинин имеет структурное сходство с S-белком SARS-CoV2, что и обосновывает возможность применения умифеновира, разработанного для лечения гриппа, против COVID-19. Как утверждает австралийский ученый, существующие вакцины не имеют достаточно высокой эффективности против мутирующих штаммов SARS-CoV2, что обостряет потребность в разработке этиотропных препаратов против заболевания.

Также д-р Ванкадари представил результаты исследования4, проведенного в клинической больнице Уханя, в котором показана способность российского препарата снижать смертность среди взрослых пациентов с COVID-19 от вирусной пневмонии.

В ходе испытаний использовались различные комбинации лекарств. Сочетание умифеновира и осельтамивира показало несколько более обнадеживающие результаты по сравнению с применением монотерапии.

Назначаем превентивно

Заведующая лабораторией экспериментальной вирусологии ФГБНУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» Ирина Ленева выступила с докладом, в котором подчеркнула, что исследования показывают активность умифеновира ко многим коронавирусам, вызывающим заболевания у людей, как сезонным, так и высокопатогенным.

Спикер привела несколько исследований по применению умифеновира против коронавируса. Исследования «предыдущего» коронавируса SARS-CoV, возбудителя атипичной пневмонии, проведенные в НИИ Министерства обороны РФ на сирийских хомяках показали, что умифеновир снизил концентрацию вируса в легких зараженных животных и привел в норму уровень лейкоцитов.

В испытаниях со штаммами SARS-CoV-2 «Дубровка» и «PIK35», выделенных от российских пациентов с COVID-19, умифеновир ингибировал дальнейшее размножения вируса в инфицированных клетках, особенно при профилактическом внесении препарата.

Наибольшую активность препарат показал за два часа до заражения вирусом и через 24-48 часов после этого.

«Этот факт подтверждает целесообразность использования Арбидола на ранних этапах заболевания, и особенно для профилактики» отметила г-жа Ленева5.

Опыт коллег из Китая

Научный сотрудник клинической больницы при Медицинском университете Гуанчжоу Чжифэн Янг рассказал, что умифеновир является известным препаратом в Китае, где доступен с 2000 года. Препарат включен в местные рекомендации для лечения COVID-192.

Эксперт показал результаты исследования6 профессора Ли Ланьцзюань, чья команда первой исследовала российское лекарственное средство in vitro.

Кроме того, было представлено исследование7 с участием 111 человек с COVID-19. Согласно полученным данным, результаты компьютерной томографии грудной клетки оказались лучше у группы, принимавшей умифеновир, в сравнении со симптоматическим лечением. Помимо этого, российский препарат способствовал сокращению времени пребывания пациентов в больнице в другом исследовании8, где участвовали 237 человек. Ученый подытожил, сказав, что полагаться только на вакцину нельзя. Следует заняться перепрофилированием существующих препаратов и выяснением их эффективности против коронавирусной инфекции.

Директор клинической больницы Тонджи доктор Джиннонг Чжан представил результаты собственных исследований9, согласно которым умифеновир сокращает риск заражения коронавирусом, докладчик анализировал данные внутри семей, где был заболевший человек, и среди медицинских работников. В другом его исследовании10 доктор обнаружил, что в группе пациентов с COVID-19, получавших умифенавир, не было зарегистрировано ни одного случая летального исхода, в то время как в другой группе, в которой пациенты не принимали препарат, скончалось пять человек. «Это потрясающий результат», — подчеркнул автор исследования. При сравнении монотерапии умифеновиром и комбинации ритонавир+лопинавир, первый показал лучший профиль и эффективности и безопасности.

В обсуждении доктор Чжан отметил, что крайне низкое число новых случаев COVID-19 в Китае влияет на изучение вакцин, разработку новых препаратов и продолжение клинических исследований Арбидола.

Надежная доказательная база

Заместитель директора по клинико-аналитической работе ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора Наталья Пшеничная напомнила аудитории об известном фармако-эпидемиологическом исследовании «ЭГИДА»11. Ранее оно изучало опыт применения Арбидола против ОРВИ и гриппа на более чем пяти тысячах взрослых и детей в течение пяти лет. Результаты показали, что умифеновир снижает риск развития осложнений гриппа и ОРВИ и ускоряет выздоровление больных.

В 2020 г. в России проведено исследование «ЭГИДА-2020», изучавшее эффективность противовирусных препаратов в терапии COVID-1912.

Проведен анализ лечения 1213 пациентов, госпитализированных с COVID-19, был охвачен 21 город России. У большинства была диагностирована вирусная пневмония. При госпитализации пациентам назначали различные противовирусные препараты, применяемые в 2020 году в России, — печально известный гидроксихлорохин и Арбидол. Выяснилось, что Арбидол сократил продолжительность симптомов интоксикации, к которым относится головная боль, слабость, озноб и продолжительность кашля у пациентов, зараженных коронавирусом13.

Арбидол зарегистрирован в России для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), в том числе гриппа А и B. Он имеет благоприятный профиль безопасности и эффективен против широкого спектра различных вирусов. Сегодня его назначают для лечения легкой формы COVID-19 в амбулаторных условиях и профилактики заболевания в соответствии с рекомендациями Минздрава России14.

1. https://www.influenza.spb.ru/conferences/4th-ru-cn-symposium-2021.

2. Государственный комитет Китайской Народной Республики по делам здравоохранения. План диагностики и лечения новой коронавирусной пневмонии. (Программы диагностики и лечения пневмонии, вызываемой коронавирусом нового типа 2019-nCoV (SARS-CoV-2).)
3. Leneva I., Kartashova N., Poromov A., et al. Antiviral Activity of Umifenovir In Vitro against a Broad Spectrum of Coronaviruses, Including the Novel SARS-CoV-2 Virus. 2021;13(8):1665. DOI:10.3390/v13081665.
4. Qibin Liu, Xuemin Fang, Lu Tian, Naveen Vankadari, Xianxiang Chen, Ke Wang, Dan Li, Xiyong Dai, Feng Xu, Lei Shen, Bing Wang, Li Yao, Peng Peng. Arbidol treatment with reduced mortality of adult patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. medRxiv 2020.04.11.20056523; doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.11.20056523 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.11.20056523v2.
5. https://www.mdpi.com/1999-4915/13/8/1665.
6. https://www.hubei.gov.cn/zhuanti/2020/gzxxgzbd/fkkp/202002/t20200204_2019178.shtml.
7. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=354214.
8. http://rs.yiigle.com/yufabiao/1183306.html.
9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32474860/.
10. https://academic.oup.com/cid/article/71/15/769/5807944.
11. https://arbidol.ru/dokazatelnaya-baza.html.
12. https://arbidol.ru/dokazatelnaya-baza.html.
13. https://arbidol.ru/news/20210922_vremennye-metodicheskie-rekomendatsiii.html.
14. https://static-minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/075/original/ВМР_COVID-19_V12.pdf.

Материал партнера: OTC Pharm

Последние новости

I. Рекомендации по лечению и профилактике COVID-19

22 Сен 2021

Минздрав включил Арбидол в новую версию рекомендаций по лечению COVID-19

Министерство здравоохранения РФ опубликовало новую 12-ю версию Временных методических рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Читать далее 08 Фев 2021

Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Версия 10 от 08.02.2021).

В настоящее время следует выделить несколько препаратов, которые могут быть использованы при лечении COVID-19.

Читать далее 26 Окт 2020

Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Версия 9 от 26.10.2020).

В настоящее время следует выделить несколько препаратов, которые могут быть использованы при лечении COVID-19. К ним относятся препараты фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин (в сочетании с гидроксихлорохином), интерферон-альфа.

Читать далее 03 Сен 2020

Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Версия 8 от 03.09.2020).

Обновлены Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Читать далее 18 Авг 2020

План диагностики и лечения новой коронавирусной пневмонии, Китай. (Восьмое издание от 18.08.2020).

В китае вышла новая версия рекомендаций по диагностике и плану лечения новой коронавирусной пневмонии (версия 8).

Читать далее 03 Июл 2020

Временные методические рекомендации. Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей (Версия 2 от 03.07.2020).

Клинические особенности инфекции covid-19 у детей старше 1 месяца. По имеющимся данным, дети болеют реже, с менее выраженной клинической симптоматикой, реже требуют госпитализации, заболевание у них протекает легче, что, однако, не исключает случаев тяжелого течения.

Читать далее 03 Июн 2020

Временные методические рекомендации по лечению новой коронавирусной инфекции. (Версия 7 от 03.06.2020).

Обновлены Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Читать далее 16 Апр 2020

Временные методические рекомендации по лечению сезонных ОРВИ в период эпидемии COVID-19 (Версия 2 от 16.04.2020).

Временные методические рекомендации по лечению сезонных ОРВИ в период эпидемии COVID-19 подготовлены научным сообществом.

Читать далее 18 Мар 2020

Справочник по лечению и профилактике COVID-19 (Китай, Фонд Джека Ма)

Фонд Джека Ма, основателя Алибаба, АлиЭкспресс и ряд других крупных китайских компаний собрали консенсус медицинских экспертов, которые вернулись из центров борьбы с пандемией с целью создания справочника по лечению и профилактике COVID-19.

Читать далее 18 Фев 2020

Программа диагностики и лечения пневмонии, вызываемой коронавирусом нового типа 2019-nCoV (SARS-CoV-2), Китай

На основании проведенных исследований, опыта лечения в отдельных провинциях Государственным комитетом Китайской Народной Республики по делам здравоохранения была утверждена…

Читать далее

II.Механизм действия

28 Июн 2020

Препарат против вируса гриппа, арбидол, является эффективным ингибитором SARS-CoV-2 in vitro.

Проведено сравнительное изучение противовирусных препаратов в отношении SARS-CoV-2 на культуре клеток Vero E6 (ATCC-1586). В исследование включены следующие препараты — ланинамивир, осельтамивир, перамивир и занамивир, умифеновир, балоксавир. Среди всех изученных препаратов умифеновир наиболее эффективно подавлял вирус SARS-CoV-2.

Читать далее 15 Июн 2020

Как арбидол подавляет новый коронавирус SARS-CoV-2? Атомистические выводы из моделирования молекулярной динамики.

Пандемия COVID-19 распространяется с угрожающей скоростью, создавая беспрецедентную угрозу мировой экономике и здоровью людей. Противовирусные препараты широкого спектра действия в настоящее время назначаются для лечения COVID-19 вызванного новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Читать далее 28 Апр 2020

Австралийские ученые раскрыли механизм действия Арбидола на коронавирус SARS-CoV-2

Докторант австралийского университета Монаш в Мельбруне биохимик Навин Ванкадари опубликовал подробный механизм взаимодействия между молекулой умифеновира (Арбидол) и структурами на поверхности вируса SARS-CoV-2.

Читать далее 13 Апр 2020

Американская медицинская ассоциация опубликовала схему жизненного цикла вируса SARS-CoV-2

Американская медицинская ассоциация опубликовала схему жизненного цикла вируса SARS-CoV-2 с детальным описанием точек приложения препаратов, которые используются сейчас в лечении COVID-19, в том числе механизм действия препарата Арбидол.

Читать далее

III. Клинические исследования

04 Ноя 2020

Клинические характеристики повторно положительных пациентов с COVID-19 в Хуанши, Китай: ретроспективное когортное исследование.

Арбидол снижает риск повторного заражения COVID-19. Специалисты лечебных учреждений Китая опубликовали данные о повторном заражении пациентов COVID-19. Статья опубликована в журнале PLOS ONE.

Читать далее 16 Сен 2020

Влияние арбидола на COVID-19: рандомизированное контролируемое исследование

Иранские ученые из института медицинских наук (Iran University of Medical Sciences) опубликовали результаты открытого рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности Арбидола у пациентов с COVID-19 (номер регситрации IRCT20180725040596N2 18 апреля 2020 г).

Читать далее 29 Мая 2020

«Эффективность Арбидола при профилактике COVID-19 среди медицинских работников»

Медицинские работники одна из наиболее уязвимых групп для коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной SARS-CoV-2, однако применение доступных средств профилактики изучено довольно ограниченно.

Читать далее 30 Мая 2020

Возможности арбидола для постконтактной профилактики передачи COVID-19: предварительный отчет ретроспективного когортного исследования

Jin-Nong Zhang, Wen-Jing Wang, Bo Peng, Wei Peng, Yi-Sheng Zhang, et al.

Ретроспективное когортное исследование членов семей и медицинских работников, которые контактировали с пациентами, у которых подтверждена инфекция SARS-CoV-2.

Читать далее 14 Апр 2020

Монотерапия Арбидолом превосходит лопинавир/ритонавир в лечении COVID-19

Zhu, Zhen; Lu, Zhaohui; Xu, Tianmin et al. J Infect

В этом исследовании оценивали противовирусные эффекты и безопасность лопинавир/ритонавира и арбидола у пациентов с болезнью COVID-19.

Читать далее 17 Мар 2020

Проспективное рандомизированное многоцентровое открытое сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности терапии арбидолом и фавипиравиром у пациентов с COVID-19.

Chang Chen, Yi Zhang, Jianying Huang

В исследование было включено 240 пациентов с COVID-19. Пациенты рандомизировались в две группы – первая получала стандартную поддерживающую терапии плюс умифеновир (Арбидол) (200 мг 3 р/д) или фавипиравир (1600 мг дважды в первый день, затем по 600 мг два р/д) в течение 10 дней.

Читать далее 16 Мар 2020

Клинические особенности 69 случаев с коронавирусной болезнью 2019 года в Ухани, Китай.

Wang Z et al Clin Infect Dis. Published online

Для лечения COVID-19 в клиническом исследовании NCT04260594 изучалась доза 200 мг Арбидола перорально каждые 8 часов для лечения. Ограниченный клинический опыт применения умифеновира при COVID-19 был описан в Китае.

Читать далее 1 Мар 2020

Ретроспективное сравнительное клиническое исследование сравнения комбинации Арбидола с лопиравир/ритонавиром и лопинавир/ритонавир самостоятельно для лечения коронавирусной инфекции 2019

Deng L et al Journal of Infection

У пациентов с COVID-19 благоприятный клинический ответ в группе, принимавшей комбинацию арбидола и лопиравир/ритонавир наблюдали чаще, чем в группе только лопинавир/ритонавира.

Читать далее 28 Фев 2020

Многоцентровое проспективное клиническое исследование Арбидола, лопинавира/ритонавира и рекомбинантного интерферона α-2b.

Wei Runan, Zheng Nanhong, Jiang Xiangao, et al. Chin J Clin Infect Dis, 2020,13

В данном исследовании изучалась роль ранней противовирусная терапии тройной и двойной комбинаций противовирусных препаратов у пациентов с COVID-19.

Читать далее

«Лечение от коронавируса будет комбинированным»

Заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии Сеченовского университета объяснил, почему россияне вышли из карантина, настоятельно рекомендовал продолжать носить маски и соблюдать социальную дистанцию, посоветовал, как укреплять иммунитет и выразил свое мнение о процессе изобретения вакцины от COVID-19

Сегодня самый главный вопрос у каждого из нас, как жить после выхода из режима самоизоляции. Насколько безопасно возвращаться к прежней жизни? Ходить на работу, общаться с друзьями. И самое главное, научились ли врачи лечить эту болезнь? Об этом мы говорим с заведующим кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии Сеченовского университета, академиком РАН — Виталием Васильевичем Зверевым.

Виталий Васильевич, неужели нам всем нужно готовиться ко второй волне коронавируса и уже в ближайшей перспективе опять сесть на режим самоизоляции?

— Нам действительно надо привыкнуть жить с этим вирусом. Для чего собственно был нужен режим самоизоляции? Для того, чтобы медицина могла серьезно к нему подготовиться. Нужны в больницах специализированные отделения, койки, врачи и лекарства. Дальше сидеть в режиме самоизоляции невозможно. Любой человек, который сидит дома в самоизоляции, не становится более здоровым — усугубляются все его хронические болезни. Во многих странах отмечено, что частота обращения к врачам после такого режима увеличивается чуть ли не на 100%. И здесь на чаше весов с одной стороны люди, которых мы можем потерять из-за коронавирусной инфекции, а с другой стороны — здоровье других людей, которые находятся на этом самом режиме самоизоляции и теряют здоровье еще быстрее. Очень важно соблюсти пропорцию и не потерять больше людей только потому, что им не была вовремя оказана помощь. Поэтому рано или поздно заканчиваются все карантины.

Как вести себя в этой новой реальности? Число заболевших сильно не уменьшается, а помощь им будет получить все труднее. Уже в Москве закрыли 30 центров компьютерной томографии для коронавирусников. Они начали работать в прежнем режиме, а люди вынуждены сидеть в огромных очередях. Как защититься?

— Действительно, оказалось, что не все люди понимают, как надо себя вести после выхода из этого режима самоизоляции, не все соблюдают социальную дистанцию, кто-то собирается большими группами, естественно, возможность заражения увеличивается.

Получается, что все равно надо было дожидаться, когда число заболевших исчезнет совсем?

— Мы должны понимать, что чтобы мы ни делали, как бы идеально себя не вели, какое-то число заболевших каждый день будет постоянно. Даже если мы будем в режиме самоизоляции постоянно, всё равно кто-то должен поддерживать инфраструктуру — работники транспорта, врачи — они всё равно этот вирус будут как-то переносить. Нам с ним надо жить и привыкать к этому.

Многие уже и от масок отказались, говорят, что толку от них никакого. Что вы можете сказать таким вот неверующим?

— Очень важно по -прежнему соблюдать социальную дистанцию. Очень важны маски. Нужно знать где и как их носить. Совершенно необходимы они в общественном транспорте, в каких-то местах скопления. Вот смотрите, если один человек заражён, двое нет, а маску надевает только тот, кто не заражён, то у него вероятность заражения процентов на 70−80, если в маске и больной, то возможность заболевания падает до 1%. Поэтому очень важно, чтобы люди это понимали и соблюдали правила.

Что Вы можете сказать, что по поводу того, что каждый пятый Москвич имеет иммунитет к covid 19? Что это значит, что почти четверть москвичей переболела?

— Ну это значит, что 20% москвичей встретилось так или иначе с этим вирусом, кто-то переболел легко, кто-то переболел тяжело. Статистики пока недостаточно. Но уже сейчас понятно, что всё не так страшно, как казалось нам в феврале, что вирус не такой уж опасный страшный, смертность от него не очень высокая и действительно процентов 60 — 70 переносят его бессимптомно или очень легко. И только, по разным оценкам, до 10% переносят это заболевание тяжело, то есть нуждаются в госпитализации. Но пока очень мало исследований, чтобы можно было говорить определенно о таких показателях.

Чтобы вы посоветовали предпринять в первую очередь, чтобы все же не заболеть коронавирусом.

— Мы все прекрасно понимаем, что вирус в первую очередь поражает людей с хроническими заболеваниями, прежде всего он опасен для них. Независимо от возраста. Мы раньше говорили, что пожилые тяжело болеют, молодые легко — не совсем так. Потому что и у молодых людей тоже могут быть хронические болезни. Поэтому надо заняться своими хроническими заболеваниями, то есть отнестись внимательно к своему здоровью, обследоваться, посетить своего врача, получить рекомендации. Сейчас пишут, что надо вот там иммуномодуляторы и иммуностимуляторы, но они тоже ведь не каждому полезны, так же, как и витамины. Врач должен назначать все препараты.

Вы своим пациентам какие витамины рекомендуете?

— Нужно употреблять овощи, фрукты, витамин C, витамин Д. Это очень хорошо. На солнце бывать. Но витамины, повторюсь, должен врач назначать. То есть как авитаминоз так же и гипервитаминоз опасны для здоровья. Каждый витамин имеет свою структуру, он участвует в обмене веществ, влияет на иммунную систему, другие системы. Поэтому всё надо делать с назначения врача, самим не пытаться что-то придумывать и применять. А по большей части вести себя как при любом ОРВИ. Дело в том, что это обычная респираторная инфекция каких у нас десяток в человеческой популяции: adenovirus, респираторно-синцитиальная инфекция, грипп, всё тоже самое. Как укреплять иммунную систему? Здоровым образом жизни исключительно.

На фоне борьбы с коронавирусом появляется все больше сообщений о том, что появились какие-то чудо-препараты. Среди них даже арбидол оказался.

— Против любой вирусной инфекции не бывает одного единственного препарата. Тем более, что любой вирус к препарату устойчивость вырабатывает. Конечно, бессмысленно использовать препараты против других вирусных инфекций в борьбе коронавирусом. И тот же арбидол это хороший препарат, но он действует на вирус гриппа, на совершенно определенный белок, которого нет у коронавируса и он не может там работать. Все специфические препараты направлены на совершенно определенные вирусные белки, вирусные ферменты, которых у коронавируса нет — у него другая совсем структура, другие белки. Здесь нужно что-то свое искать и обязательно это будет комбинированное лечение. Естественно, назначаются препараты, которые просто стимулируют иммунную систему, препараты интерферона, они при всех вирусных инфекциях, как правило назначаются, и они помогают организму бороться с этим вирусом. Но здесь тоже просто так ничего нельзя делать, потому что вирус особенный, у него есть белки, которые действуют на иммунную систему, на систему врождённого иммунного ответа, как раз на синтез этих самых интерферонов. Поэтому иногда у больных возникает цитокиновый шторм, о котором говорят, что иммунная система просто входит в дисбаланс и получается гипериммунный ответ. При котором клетки иммунной системы не знают, что делать и выбрасывают всё, что у них есть. Поэтому любой иммуномодулятор нужно подбирать, понимая его механизм действия.

Сейчас все надеются на вакцину. Мы услышали про быстрые вакцины, которые применяют в ожидании нового препарата. Что это за быстрые вакцины и не опасны ли они?

— Я не знаю, что такое быстрые вакцины. Быстрых вакцин не бывает. Насчёт вакцины я скажу так, я как раз не считаю, что успех борьбы с коронавирусом будет зависеть от того будет у нас вакцина или её не будет. У меня очень негативное отношение к тому, что собираются применить в сентябре. Вакцины создаются годами, можно создать прототип вакцины в течение месяца 2−3, у кого как получится, как повезёт, но проверить её на безопасность и на эффективность для этого нужны годы. И вакцину мы вводим здоровым людям, здоровым абсолютно. А тут объявляется, что в сентябре начнут прививать массово абсолютно всех. На мой взгляд, это что-то из области фантастики. Я считаю, что хорошая настоящая вакцина, если удастся сделать, потому что против Sars создание вакцины не получилось, не удалось создать вакцину, против коронавируса свиней, которые привели к гибели животных. Я уже говорил, что вирус непростой, поэтому гарантий, что будет вакцина никаких нет. А потом, кто знает насколько она будет эффективна? То есть как долго она будет действовать? Нам каждый год надо будет прививаться, или один раз на всю жизнь? От этого тоже очень многое зависит. Поэтому я бы не связывал успех борьбы с коронавирусом с созданием или не созданием вакцины.

А насколько сегодня врачи уже определились с симптоматикой и с лечением пациентов, в том числе с их восстановлением?

— До сих пор пока не всё понятно и очень важно сесть, и честно во всем разобраться. Откуда у нас столько тяжёлых случаев? Почему они возникали? Уже понятно, что лечение должно быть дифференцированным. Мы уже должны предполагать у каких людей может быть пневмония, которые могут пострадать от своих хронических болезней, у кого есть нарушения сердечно-сосудистой системы, и кому какую подбирать вот терапию. И единого мнения пока нет у врачей, я имею ввиду не нашу страну только, а вот вообще в мире. Поэтому и появляется всё время какие-то новые точки зрения о том, что вот так лечить нельзя, надо лечить так. Пневмонию надо лечить так, как лечат всю пневмонию, по большому счёту лечение мало чем отличается. Насчет других осложнений, я думаю, что в ближайшее время появятся препараты специфические к этому вирусу и можно будет уже такие схемы лечения разработать, при которых мы будем терять гораздо меньше людей.

Но говоря о симптомах непосредственно коронавируса. Усталость, одышка, потери вкусовых рецепторов и при этом низкая температура — это всё так и остаётся латентными показателями болезни?

— Ну вы знаете, у всех по-разному. Я поскольку сам переболел, то могу вам сказать, что у меня болела вся семья и все переболели по-разному. То есть у кого-то была пневмония, у кого-то потеря вкуса, запаха, у кого-то температура в течение одного дня или двух и всё. Наверное, зависит ещё много от дозы вируса и, может быть, в качестве профилактики действительно будут какие-то такие вот, не знаю, вакцины или препараты, которые бы стимулировали местный ответ на слизистую для того, чтобы встречать вирус уже в самом начале его проникновения. У всех всё по-разному. И точно также как грипп, кто-то переносит легко, кто-то переносят очень тяжело. Сейчас не стал бы говорить о каких-то отдаленных последствиях, когда вирус знаем всего 4 месяца…


Ссылка на публикацию: militariorg

На дне аптечки

Специфических антивирусных лекарств от инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, пока не существует. Медики борются не с причиной болезни, а с симптомами и осложнениями, в частности с пневмонией, а борьбу с вирусом оставляют собственному иммунитету пациента. Однако китайский Минздрав в методических рекомендациях называет несколько антивирусных препаратов, в том числе арбидол, которые можно применять при новой коронавирусной инфекции. Подробнее о «китайских» препаратах, о том, как они действуют, и о будущей вакцине от коронавируса N + 1 рассказали биолог, профессор из Университета Джорджа Мейсона Анча Баранова и вирусолог, профессор Федерального научного центра экспериментальной ветеринарии Алексей Забережный.

С самого начала эпидемии заболевания COVID-2019, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2, канцелярия Государственного комитета по делам здравоохранения КНР уже несколько раз обновляла документ под названием «Методика диагностики и лечения пневмонии, вызванной новым типом коронавируса». На сегодняшний день выпущено шесть его редакций.

В нем, помимо разных средств неспецифической терапии, значились несколько антивирусных препаратов. В частности, для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией предлагались лопинавир и ритонавир, применяемые при лечении ВИЧ-инфекции. В этот список также вошли ингаляционный интерферон альфа и рибавирин, рекомендуемый в комбинации с лопинавиром/ритонавиром или интерфероном, а также фосфат хлорохина. Особое внимание в России привлек рекомендованный китайской «Методикой» препарат арбидол (阿比多尔).

На чем основаны эти рекомендации и можно ли говорить, что перечисленные средства действительно помогают от нового коронавируса?


Ингибиторы протеазы

В январе 2020 года в журнале The Lancet вышла статья, посвященная результатам исследования 41 пациента, находившегося в то время на лечении в больнице «Цзинь Иньтан» в Ухане.

Авторы статьи заявляли о позитивном опыте рандомизированных контролируемых испытаний комбинации лопинавира и ритонавира при лечении пациентов, зараженных «старым коронавирусом» SARS-CoV, который в начале 2000-х годов спровоцировал вспышку атипичной пневмонии, и другой опасной коронавирусной инфекцией — MERS, ближневосточным респираторным синдромом, вспышка которого случилась в Саудовской Аравии в 2012-2013 годах.

Комбинация этих препаратов ингибирует протеазу — фермент, который ВИЧ использует для синтеза вирусных белков. Китайские исследователи заявляли, что эта комбинация обеспечивает меньшее количество неблагоприятных клинических исходов и при коронавирусной инфекции.

Однако не все западные коллеги разделяют оптимизм китайских ученых насчет эффективности этой пары. Так, еще 10 января Ральф Барик из Университета Северной Каролины, проводивший исследования на мышах, писал в Nature Communications, что действие вышеуказанного «коктейля» довольно слабое — он эффективен против ВИЧ, но не против коронавирусов.

Еще один ингибитор протеазы, способный, по мнению американских врачей, эффективно противостоять новому коронавирусу, — это ремдесивир, эффективный против вируса Эболы. Однако и его действие на коронавирус нового типа остается под сомнением: американские врачи применяли его в лечении первого зараженного в США, но не смогли удостовериться, что именно он сыграл решающую роль в выздоровлении пациента. В китайской «Методике» этот препарат отсутствует.

По словам американского биолога Анчи Барановой, профессора Университета Джорджа Мейсона, антиретровирусные препараты способны воздействовать на коронавирус, в частности, сдерживать его репликацию. Однако подавление репликации само по себе не является терапевтической задачей. Терапевтическая задача, напоминает ученый, состоит в том, чтобы не допустить развития острого респираторного дистресс-синдрома.

«У антиретровирусной терапии есть множество побочных эффектов, причем хронических и очень серьезных. Например, они нарушают липидный обмен и сталкивают человека в гиперлипидемию и гипергликемию, вызывают обострение хронических заболеваний», — говорит Баранова.

«Популяция больных ВИЧ, а это около одного процента населения, хорошо исследована, и на ее примере мы видим, как у них обостряются хронические заболевания. Поэтому если люди начнут просто так принимать антиретровирусные препараты, число диабетиков в стране с текущих 4,5 миллиона подскочит до более значительных цифр, поскольку пре-диабет у многих перейдет в настоящую болезнь», — опасается она.

Между двумя медицинами
Учитывая, что новая коронавирусная инфекция, протекающая в мягкой форме, вполне лечится иммунной системой больного, в помощь идут и такие традиционные для Китая методы лечения, как 多喝水 – «дохэшуй»: «пейте больше воды». С помощью этого рецепта китайские врачи нередко лечат самые различные заболевания.

Так называемая западная, или европейская, доказательная медицина стала доступна широкими слоям населения относительно недавно, лишь после образования Китайской народной республики. При этом страна не отказалась и от своей собственной практики традиционной китайской медицины, несмотря на то, что средняя продолжительность жизни после начала массового применения западных лекарств увеличилась практически в два раза.

И сегодня врачи КНР пытаются балансировать между двумя нередко противоречащими друг другу методами и системами лечения, а в силу отсутствия глубоких традиций лечения и диагностики по западной схеме не чураются экспериментов и нередко ошибаются даже в чтении показаний УЗИ.

Как правило, прием у врача в государственной больнице занимает не более пяти минут. Врач выслушивает жалобу, отправляет пациента на анализ крови и, в лучшем случае, на УЗИ, и, не дожидаясь анализов, прописывает препарат из арсенала народной медицины.

Если самочувствие пациента через несколько дней ухудшается, врач прописывает ему ударные дозы антибиотиков — если речь идет о бактериальной инфекции. При симптомах гриппа его скорее всего отправят домой принимать ибупрофен, «дохэшуй» и больше отдыхать.


Интерферон и рибавирин

Препарат интерферон-альфа запускает процесс прямого подавления размножения вирусов в организме живого существа (так называемую интерференцию). Зараженный организм начинает вырабатывать особенные белки — интерфероны, блокирующие репликацию вирусов. То же самое происходит и при непосредственном добавлении интерферона в виде лекарственного препарата.

Вооруженный интерфероном организм менее склонен к тому, чтобы оказаться зараженным. Интерфероны «пробуждают» собственные клетки организма для борьбы с копированием вирусов. Некоторые американские эксперты считают, впрочем, что интерферон эффективен против ОРВИ и гриппа только до развития симптомов.

К сожалению, побочные эффекты от терапии интерферонами порой сами напоминают болезнь: лихорадка, боль в суставах, депрессии. Немецкая газета Die Zeit в статье об отсутствии проверенных лекарств против нового коронавируса даже не удостоила интерферон упоминания, хотя в Германии он может использоваться при лечении гепатитов B и C. Тем не менее, лабораторные интерфероны довольно популярны на постсоветском пространстве и, как оказалось, в Китае.

Рибавирин, стимулирующий мутации в РНК-зависимой репликации вирусов, обычно применяется для лечения гепатита C и респираторно-синцитиального вируса человека. Это позволило ему стать еще одним кандидатом в лекарства против SARS-CoV-2.

Интерферон и рибавирин, отмечает профессор Баранова, — это хорошо известная комбинация препаратов, которую раньше с переменным успехом использовали для лечения гепатита C. Опыт в их применении был накоплен большой, но впоследствии они оказались вытеснены с рынка новым поколением противовирусных препаратов против гепатита C и только против него.

Дело в том, что комбинация интерферона и рибавирина оказывалась эффективна лишь примерно в половине случаев заболевания. А главное — это была довольно токсичная терапия. В результате длительного курса лечения состояние пациентов настолько ухудшалось, что они становились временно нетрудоспособны.

Неудивительно, продолжает Баранова, что в конце концов на смену комбинации интерферона и рибавирина пришли более специфичные препараты.

«Можно ли их использовать для лечения SARS? Теоретически, можно, но это чревато очень серьезными осложнениями. При гепатите C пациент изначально поступает в относительно хорошем состоянии и поэтому может длительное время переносить побочные эффекты — головные боли, тошноту. Но в случае с SARS надо победить вирус в его острой, а не хронической форме», — рассуждает ученый.

«Пациент, заразившийся вирусом SARS, уже очень болен, с тяжелыми симптомами, и нагружать его еще большей дозой просто опасно — это ставит под угрозу его жизнь, — говорит профессор Баранова. — Поэтому единственное, что тут можно сделать — добавить чуть-чуть рибавирина и интерферона в надежде, что ему это как-то поможет».


Апоптоз против вируса

Хлорохина фосфат, или попросту хлорохин, был разработан еще в 1934 году в Германии в лабораториях Bayer и стал успешно использоваться как противомалярийное средство. Теперь же ученые пытаются применить его против нового коронавируса, и результаты экспериментов in vitro можно считать позитивными, о чем сообщает статья в Nature.

Ученые из китайского города Циндао проводят успешные пока испытания in vivo.

Хлорохин, напоминает Баранова, был одним из первых препаратов против малярийного паразита. Однако в развитых странах он уже не так интенсивно применяется в этом качестве — из-за устойчивости, развившейся у малярийных паразитов, тяжелых побочных эффектов, а также очень небольшого «терапевтического окна» между действующей и высокотоксичной дозой.

Правда, недавние исследования показали, что у этого препарата имеется неплохой противораковый потенциал. Оказалось, что хлорохин подавляет стволовые клетки — преимущественно будущие раковые клетки. Поэтому, по словам Барановой, сейчас проводится множество клинических исследований, в которых хлорохин изучают в качестве потенциатора химиотерапии, как дополнительный агент, усиливающий действие химиотерапевтических агентов.

«Механизм действия тут, вероятно, такой: хлорохин подталкивает клетки к апоптозу, — говорит ученый. — На молекулярном уровне про это уже многое известно: когда мы запускаем в систему вещество, нарушающее аутофагию, или процесс „самообновления“ клеточных органелл, то процент клеток, чувствительных к апоптозу, значительно повышается».

По одной из гипотез, клетки, в которых реплицируется вирус, больше подвержены апоптозу, и если добавить способствующий этому анти-аутофагический агент, то есть шанс, что наша зараженная клетка погибнет раньше, чем из нее выйдет вирус, объясняет профессор Баранова.

По другой же гипотезе, хлорохин никак не влияет на вирус. Его мишень — наши собственные иммунные клетки — нейтрофилы, способные «застревать» в воспаленных тканях и повреждать их. Меньше повреждений в легких — легче и течение заболевания коронавирусом.

«И в том и в другом случае результат — налицо. Вместо температуры 39 градусов Цельсия скромные 37 градусов, и больной легче дышит», — говорит Баранова.

Противовирусным действием, по ее словам, обладает и витамин C. Он тоже действует на наши собственные клетки, снижая порог их чувствительности к апоптозу. «Без витамина С реплицирующая вирус клетка выживет, а с аскорбинкой — погибнет. Усиливая гибель собственных клеток, мы можем сдержать прогрессию вируса. Так у нас вирус заражал новую клетку, к примеру, каждые десять минут, а при терапии витамином С — каждые полчаса», — приводит пример ученый.

«К сожалению, наш кишечник не особо проницаем для витамина С. Если вы съели грамм витамина C, то в кровь попадет в среднем 220 миллиграмм, в зависимости от вашей генетики и состояния кишечной микрофлоры. А этой дозы недостаточно для того, чтобы получить выраженный эффект».

Существуют исследования, в рамках которых, по словам Барановой, в качестве усилителя химиотерапии использовали внутривенное введение больших доз витамина C — до 150 граммов в день, медленными каплями, с хорошим эффектом и без токсичности Это говорит об относительно безопасности больших доз витамина, правда не без оговорок.

«Популярные „граммовые“ дозы витамина С противопоказаны обладателям оксалатных камней в почках (от вируса-то витамин, может, и поможет, но и камни „подрастут“), а внутривенные инъекции — носителям некоторых редких генных вариантов, часто встречающихся в средиземноморских популяциях», — предупреждает ученый.

Можем не узнать

Антивирусный препарат, получивший позже название умифеновир, был разработан в СССР еще в 1974 году. Однако в 2007 году Формулярный комитет Российской академии медицинских наук упомянул его (наравне с рибавирином) как «устаревший препарат с недоказанной эффективностью». В том же году истек срок патента на лекарства, в 2011 году ему было присвоено международное непатентованное наименование умифеновир. С 2013 года умифеновир включен ВОЗ в группу противовирусных препаратов.

В китайских СМИ и фармацевтике умифеновир фигурирует как гидрохлорид арбидола (盐酸阿比多尔). В 2016 году Медицинский университет Гуанчжоу совместно с Институтом биомедицины и здоровья Гуанчжоу подали заявку на китайский патент на изобретение, которое раскрывает применение умифеновира при лечении SARS и MERS.

Так эффективен арбидол или нет? По словам профессора Барановой, есть вероятность, что мы не узнаем точный ответ на этот вопрос, причем, не по медицинским, а по экономическим причинам.

Существуют доказательства эффективности арбидола при испытаниях на клеточных культурах — in vitro. «Если взять культуру клеток, в которой размножается вирус, — рассказывает Баранова, — и налить на эту культуру арбидол в каких-то концентрациях, то в зависимости от дозы снизится и производство вирусных частиц этими клетками. Если, условно, в среднем клетка производит тысячу вирусных частиц в час, то после „лечения“ арбидолом она будет производить только 100 частиц».

В 2017 году американские ученые определили место связывания умифеновира с одним из основных антигенов вируса гриппа — гемагглютинином, что позволило понять, как именно эта молекула может препятствовать слиянию вируса гриппа с клетками организма. Однако этого недостаточно, для доказательства эффективности необходимы развернутые и длительные испытания на людях.

По словам Барановой, даже в самом простом случае, когда речь идет не об инфекционных болезнях, а о чем-то гораздо менее неотложном, например об артрите, разработка нового препарата даже на базе самых простых химических веществ, требует проведения масштабных клинических исследований, которые требуют примерно 2,5 миллиарда долларов.

Испытания арбидола, отмечает она, намного более сложные, потому что речь идет об инфекционных заболеваниях, тут необходим куда более строгий контроль. Это будет стоить уже 4-5 миллиардов долларов. Любая фармакологическая компания пойдет на такие расходы только в том случае, если есть шанс их «отбить». В случае арбидола, считает Баранова, такую прибыль, которая компенсировала бы изначальные затраты, в принципе получить невозможно.

В 2013 году компания-производитель запустила клинические испытания арбидола по современным стандартам с участием примерно 800 испытуемых, результаты были опубликованы, но в этом случае проверялась эффективность препарата только против гриппа и ОРВИ.

В настоящее время в Китае планируются исследования эффективности арбидола и против нового коронавируса, но ученые еще не собрали достаточное количество участников эксперимента.


Появится ли вакцина

Алексей Забережный, профессор вирусологии, заведующий лабораторией и заместитель директора Федерального научного центра экспериментальной ветеринарии (его мнение о том, какова природа коронавирусов и в чем их опасность, можно прочитать здесь), отмечает, что перечисленные китайские антивирусные препараты не заточены на противодействие конкретным вирусам.

«Эти препараты не могут кардинально менять ход лечения и действовать на вирус так, как антибиотик действует на бактерию», — продолжает ученый.

Специфические лекарства, указывает Забережный, на данный момент существуют только против трех вирусов: ВИЧ, гриппа А и гепатита C. Их разработка стала возможна благодаря объемному финансированию.

По словам ученого, для таких исследований требуется изучить огромное количество молекул, способных «зацепить» вирус — связаться с его компонентами и заблокировать их размножение. Когда же лекарство найдено, его необходимо протестировать на безвредность и эффективность в многочисленных опытах на животных. Весь этот процесс может занять месяцы и даже годы работы.

«Создание таких антивирусных препаратов подобно поискам золотого песка. Это очень дорогостоящая работа, а самое главное — неблагодарная, поскольку вирусам свойственна изменчивость и они могут научиться обходить новое лекарство, как это случилось с осельтамивиром, специфическим препаратом против вируса гриппа А», — рассказывает Забережный.

Но мы живем в век революционных технологий и искусственного интеллекта: прежде необходимо было выполнять «мокрую» работу, то есть брать вещества физически, чтобы обнаружить, какое из них действует, а какое нет. Теперь искусственный интеллект способен подобрать необходимое вещество с помощью компьютерных алгоритмов, а от человека требуется только проверить полученную формулу на безвредность и эффективность.

Благодаря биоинформатике заметно сокращается время поиска. Поэтому не стоит удивляться тому, что уже в течение первых месяцев эпидемии пневмонии, вызванной новым коронавирусом, сразу несколько научных институтов заявили о возможности скорейшего создания вакцины против SARS-CoV-2 — Китайская инженерная академия, Университет Гонконга, Институт MIGAL в Израиле и даже Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток ФМБА.

«Если лаборатория специализируется на вакцинах, то найти подходящую вакцину не так сложно, — поясняет Забережный. — Лаборатории применяют десятки разных подходов, заменяют один вирус на другой, и едва ли не завтра может появиться препарат. Но чтобы он доказал свою эффективность и стал вакциной, все равно потребуются месяцы испытаний».

Однако вирусы из семейства коронавирусов — не из тех, что с легкостью отступят перед вакцинами. Это связано с их природой. Четыре ранее известных коронавируса давно вызывают у людей насморк, и весь мир бьется над поиском эффективных вакцин, но вирусы размножаются в таких клетках и по таким механизмам, что стимулировать иммунную систему организма при помощи вакцинации никак не удается.

Однако, по словам Забережного, пневмонию лечить можно, и в России это умеют: для врача не так важно, чем она была вызвана — гриппом или коронавирусом. Он лечит пневмонию, а организм больного вырабатывает защитный иммунный ответ против вируса.

Елизавета Ясиновская

260 человек в 22 лечебных учреждениях: как противовирусный препарат «Нобазит» проявил себя в борьбе с ковидом

Напомним, что «Нобазит» стал первым российским безрецептурным препаратом, который получил официальное разрешение на проведение клинических исследований с участием пациентов с коронавирусной инфекцией средней и средне-тяжелой степенью течения заболевания в условиях стационара.

Анализ данных

Согласно данным портала Государственного реестра лекарственных средств, исследования, которые стартовали в декабре прошлого года, затронули 260 человек в 22 лечебных учреждениях.

Получены данные, свидетельствующие о сокращении среднего срока выздоровления у пациентов с COVID-19, получающих терапию с включением препарата «Нобазит», а также снижении в 2 раза частоты развития дыхательной недостаточности, требующей перевода в отделения реанимации и интенсивной терапии по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, было зафиксировано снижение смертности в 5 раз от COVID-19 в группе пациентов, которые получили терапию препаратом «Нобазит», согласно схеме и дозе, предусмотренных Протоколом клинического исследования, по сравнению с показателями в группе пациентов со стандартной схемой лечения.

Помимо этого, также было отмечено более быстрое купирование симптомов общей слабости именно в группе пациентов, принимающих «Нобазит», что естественным образом может способствовать их более быстрому восстановлению в постковидном периоде.

«Нобазит» уже включен в Методические рекомендации «Лекарственная терапия острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) в амбулаторной практике в период эпидемии COVID-19» — в их вторую версию от 16 апреля 2020 года.

Доклинические исследования

Напомним, что доклинические исследования препарата проводились на базе Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера.

Они продемонстрировали, что «Нобазит» обладает прямым противовирусным эффектом, предотвращая процесс проникновения вируса в клетки человека и тем самым препятствуя распространению вируса.

Кроме того, действующее вещество препарата способствует увеличению концентрации эндогенного интерферона, повышает резистентность организма к вирусным инфекциям, снижает острые клинические проявления вирусной интоксикации, способствует сокращению продолжительности заболевания. А клинические исследования показали, что после применения препарата в течение последующих 2,5 мес. сохраняется оптимальная концентрация эндогенных интерферонов, что повышает резистентность организма к вирусным инфекциям.

Российский препарат с высоким экспортным потенциалом

«Нобазит» производится в соответствии со стандартами GMP на фармацевтических заводах в Свердловской и Кемеровской областях и имеет высокий экспортный потенциал. В рамках сотрудничества с Фондом развития ИНТЦ «Русский» планируется реализация проекта по выводу препарата на рынки стран Азиатско-Тихоокеанского региона – об этих планах было заявлено в рамках Восточного экономического форума 2021.

«Нобазит» — обладает противовирусной активностью в отношении широкого спектра возбудителей ОРВИ и показан для лечения гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей с 12 лет. В частности, препарат эффективно подавляет действие вирусов гриппа и других возбудителей ОРВИ различной этиологии за счет непосредственного ингибирующего влияния на этап проникновения вирусов через клеточную мембрану, повышает резистентность организма к вирусным инфекциям, снижает острые клинические проявления вирусной интоксикации, способствует сокращению продолжительности заболевания гриппом и ОРВИ.

Противовоспалительная активность и антиоксидантные свойства препарата способствуют защите респираторного тракта от избыточного повреждения и уменьшению общих и местных проявлений воспаления, вызванного инфекционным процессом, отмечало издание «Терапевтический архив».

Государство отслеживает качество своих разработок

Субстанция для «Нобазита» производится на единственном предприятии в России.

Речь идет об учреждении Российской академии наук Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения РАН (ИПХЭТ СО РАН). Этот факт гарантирует качество произведенной субстанции.

В коммерческом секторе фармакологии государство, разумеется, продолжает отслеживать качество собственных разработок, что позволяет оперативно реагировать на серьезные эпизоды массовых заболеваний, как, например, в ситуации с пандемией коронавируса, и позволяет не ставить страну в зависимость от зарубежных производителей лекарств, вакцин и тест-систем.

Исследователи нашли противовирусное средство для лечения кошачьего инфекционного перитонита

Исследователи нашли противовирусное средство для лечения кошачьего инфекционного перитонита, который в настоящее время приводит почти на 100% к летальному исходу.

Доктор Юнчжон Ким, адъюнкт-профессор Колледжа ветеринарной медицины Канзасского государственного университета, работал с сотрудниками над разработкой противовирусного соединения для кошачьего коронавируса, связанного с инфекционным перитонитом кошек. Ее статья «Обратное развитие смертельной коронавирусной инфекции у кошек с помощью ингибитора протеазы коронавируса широкого спектра действия» появилась 30 марта в PLOS Pathogens, онлайн-журнале Публичной научной библиотеки.

Противовирусное соединение, показанное красным цветом, связано с протеазой коронавируса, показанной бирюзовым цветом. Коронавирусная протеаза играет важную роль в репликации вируса. Противовирусное соединение ингибирует функцию вирусной протеазы, связываясь с активным центром, что приводит к нарушению репликации вируса. (С любезного разрешения Канзасского государственного университета)

Согласно аннотации к исследованию, «Кошачий кишечный коронавирус (FECV) вызывает инаппарантный или легкий энтерит у кошек, но крайне смертельное заболевание, называемое кошачьим инфекционным перитонитом (FIP), может возникнуть в результате мутации FECV в вирус FIP (FIPV).Патогенез FIP тесно связан с иммунными реакциями и включает истощение Т-клеток, что характерно для некоторых других коронавирусов, таких как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома. Растущие риски высоковирулентных коронавирусных инфекций у людей или животных требуют эффективных противовирусных препаратов, но таких мер пока нет».

Исследователи ранее сообщали об ингибиторах, которые нацелены на 3C-подобную протеазу с широким спектром активности против важных коронавирусов человека и животных.В этом исследовании исследователи оценили терапевтическую эффективность ингибитора 3CLpro у лабораторных кошек с FIP. Согласно аннотации: «Мы обнаружили, что противовирусное лечение приводило к полному выздоровлению кошек, когда лечение было начато на стадии заболевания, которая в противном случае была бы смертельной, если бы ее не лечили».

В реферате делается вывод: «Эти результаты могут дать важную информацию о разработке терапевтических стратегий и выборе противовирусных соединений для дальнейшей разработки важных коронавирусов у животных и людей.

Исследование доступно здесь.

Связанный

JAVMA содержание:

Моррис выделяет 1,2 миллиона долларов на борьбу с инфекционным перитонитом кошек (1 декабря 2015 г.)

Влияние арбидола (умифеновира) на COVID-19: рандомизированное контролируемое исследование | BMC Infectious Diseases

Поскольку COVID-19 стал пандемией, на пациентах с COVID-19 были исследованы различные противовирусные препараты [13]. Арбидол — российский противовирусный препарат, который эффективен против многих вирусов, включая грипп А, В и С, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС-КоВ), аденовирус, парагрипп, полиовирус, риновирус. , вирус Коксаки, вирус Зика, вирусы гепатита В и С [14,15,16].Было продемонстрировано, что БРА оказывает двойное действие на прикрепление и репликацию клеток и, таким образом, оказывает широкий спектр действия на вирусы [8, 17], поэтому его назначают для постконтактной профилактики и лечения [18]. Таким образом, БРА считается одним из противовирусных препаратов, которые могут быть эффективны при лечении пациентов с COVID-19. В настоящем рандомизированном контролируемом исследовании мы сравнили эффективность и безопасность противовирусных БРА и КАЛЕТРА у пациентов с COVID-19 и показали несколько преимуществ в группе БРА по сравнению с группой КАЛЕТРА.В ходе исследования 100 пациентов были распределены, 50 пациентов были назначены для получения БРА и 50 для получения КАЛЕТРА.

Мы сообщили, что наиболее частым побочным эффектом среди участников исследования была тошнота/рвота. Данные также показали, что оба препарата не имели серьезных побочных эффектов. Точно так же в отчетах не было обнаружено опасных для жизни нежелательных явлений в группах БРА и КАЛЕТРА [19, 20], за исключением Li et al. исследование, в котором был представлен пожилой пациент мужского пола с сахарным диабетом и артериальной гипертензией в анамнезе в группе КАЛЕТРА, у которого развилась тяжелая диарея на третий день начала лечения [19].

COVID-19 Пациенты, получавшие КАЛЕТРА, с большей вероятностью будут иметь более высокое количество лейкоцитов и уровни СРБ в сыворотке, чем те, кто получал БРА. Что касается дифференциации лейкоцитов, количество нейтрофилов, по-видимому, выше, а количество лимфоцитов ниже у пациентов, получавших КАЛЕТРА, чем у пациентов, получавших БРА [20]. В настоящем отчете мы отметили, что КАЛЕТРА, по сравнению с БРА, была значительно связана с более высокими уровнями лейкоцитов и СОЭ в сыворотке через 7 дней после приема. С другой стороны, хотя мы обнаружили, что у пациентов в группе КАЛЕТРА через 7 дней после госпитализации доля СРБ ≥ 2+ была выше, чем в группе БРА, существенной разницы между ними не было.Через 7 дней после госпитализации количество нейтрофилов в группе КАЛЕТРА было значительно ниже, чем в группе БРА. Однако различия в результатах между отчетами могут быть связаны с различиями в дизайне исследований, схемах лечения и размерах выборки.

Мы показали, что несколько более высокая доля пациентов в группе БРА имела тяжелое клиническое состояние по сравнению с группой КАЛЕТРА (24% против 22% соответственно), в то время как между группами не было существенных различий. Однако считается, что БРА минимизирует скорость ухудшения клинического состояния.Сообщалось, что более низкая распространенность пациентов с COVID-19, которые получали БРА (8,6%), ухудшили клиническое состояние до тяжелого, по сравнению с пациентами, которые получали КАЛЕТРА (23,5%), во время госпитализации, но не было существенной разницы между двумя группами лечения. найдено [19].

Хотя все пациенты в обеих группах имели одинаковую тяжесть при поступлении, 18,6% пациентов в группе БРА были кандидатами на направление в отделение интенсивной терапии (ОИТ) при поступлении по сравнению с 81% пациентов в группе КАЛЕТРА.Пациенты в группе БРА провели более короткую продолжительность госпитализации (7,2 дней) по сравнению с группой КАЛЕТРА (9,6 дней, p -значение= 0,02). Кроме того, у 81% пациентов в группе БРА было легкое поражение на КТ органов грудной клетки через 30 дней после поступления по сравнению с 53% в группе КАЛЕТРА (значение p = 0,004). Примечательно, что мы заметили несколько демографических, клинических и лабораторных детерминант продолжительности госпитализации у пациентов с COVID-19, включая ИБС, насыщение кислородом при поступлении, лечение БРА, уровни Na ​​в плазме и лимфоцитоз со значением вероятности 0.06. В связи с этим два когортных исследования в Ухане, Китай, показали, что пациенты с COVID-19 в возрасте ≥80 лет и с лимфопенией (< 1,1 × 10 9 /л) имели более длительную продолжительность госпитализации [21, 22].

В совокупности наши результаты указывают на более низкую долю госпитализаций в ОИТ, более короткую продолжительность пребывания в больнице и более высокий процент легких поражений грудной клетки через 30 дней после поступления среди пациентов с COVID-19, получавших БРА, по сравнению с КАЛЕТРА, это свидетельствует о том, что БРА может превосходить КАЛЕТРА в лечении пациентов с COVID-19.Хотя на сегодняшний день вакцины или противовирусные препараты не одобрены для лечения COVID-19, «Национальная комиссия здравоохранения и Национальное управление традиционной китайской медицины» недавно рекомендовали КАЛЕТРА в сочетании с БРА и сообщили о его противовирусных эффектах [23]. Однако, насколько нам известно, в ограниченном количестве документов оценивается эффективность и безопасность БРА у пациентов с COVID-19. В соответствии с нашим исследованием, ретроспективное исследование, проведенное в Китае, сравнило эффективность и безопасность КАЛЕТРА и БРА у пациентов с COVID-19 [20].Они не обнаружили вирусной нагрузки в группе БРА, в то время как в группе КАЛЕТРА была обнаружена вирусная нагрузка 44,1%, и пришли к выводу, что монотерапия БРА может быть более эффективной, чем КАЛЕТРА, для лечения COVID-19. Точно так же другое ретроспективное исследование показало, что БРА в сочетании с КАЛЕТРОЙ по сравнению с одной КАЛЕТРОЙ улучшает клиренс вируса и КТ грудной клетки [24]. Когортное исследование 504 госпитализированных пациентов с COVID-19 со смешанной степенью тяжести показало, что БРА значительно снижали смертность (ОШ = 0.183, 95% ДИ = 0,075–0,446), и он с большей вероятностью поглощал поражения при КТ грудной клетки [25]. Однако рандомизированное контролируемое исследование Li et al. и ретроспективное исследование Chen et al. предположили, что ни симптомы COVID-19, ни участие в КТ органов грудной клетки, ни время до отрицательного результата ПЦР на SARS-CoV-2 в образцах из дыхательных путей не улучшились/не уменьшились у пациентов, получавших КАЛЕТРА и БРА [19, 26]. Несмотря на небольшой размер выборки в Li et al. исследовании [19], они не набирали пациентов с тяжелыми или критическими заболеваниями.Кроме того, в отличие от Li et al. [19], каждой группе мы давали КАЛЕТРА и БРА в сочетании с гидроксихлорохином. Тем не менее, мы считаем, что наши результаты, вероятно, помогут врачам разработать соответствующие стратегии лечения на основе новых данных о лечении COVID-19.

Границы | Коронавирусы животных и птиц: их зооноз, вакцины и модели для SARS-CoV и SARS-CoV2

Введение

Коронавирусы (CoV) представляют собой семейство оболочечных одноцепочечных РНК-вирусов, имеющих медицинское и ветеринарное значение, которые инфицируют млекопитающих и птиц, вызывая респираторные или кишечные заболевания (1).CoV являются членами подсемейства Coronavirinae в семействе Coronaviridae и Nidovirales . Наиболее отличительной чертой Coronaviridae является размер генома, поскольку они имеют самые большие геномы среди всех РНК-вирусов (длиной 26,4–31,7 т.п.н.) с содержанием G+C от 32 до 43% (2). В 1937 году вирус птичьего инфекционного бронхита (IBV) был впервые выделен в результате вспышки среди куриных стад. С тех пор родственные CoV были обнаружены с последующим выделением вируса у грызунов, домашних животных и людей (3).Первый человеческий CoV был выделен в 1960-х годах из носовых выделений пациентов, страдающих простудой (4). Два человеческих CoV (HCoV) — HCoV-OC43 и HCoV-229E — по оценкам, вызывают примерно 30% простудных заболеваний. С тех пор благодаря обширным исследованиям HCoV-229E и HCoV-OC43 было накоплено больше знаний (5). Считалось, что инфекция HCoV была легкой до вспышки тяжелого острого респираторного синдрома-коронавируса (SARS-CoV). Вспышка SARS-CoV в 2003 г. была одним из самых разрушительных побочных эффектов в современной истории, заразив более 8000 человек и приведя к примерно 10% летальности (6, 7).Десять лет спустя в ближневосточном регионе появилась еще одна зоонозная инфекция, ближневосточный респираторный синдром-коронавирус (БВРС-КоВ), которая вызвала распространение в 2012 г., приведшее к устойчивой эпидемии на Аравийском полуострове и спорадическому распространению на остальную часть мир (8, 9). Инфицирование людей БВРС-КоВ вызывает тяжелую пневмонию со смертельным исходом (8) с летальностью 35% (10). Новый HCoV (2019-nCoV) 2019 года, который впоследствии был переименован в SARS-CoV2 (11), представляет собой недавно появившийся человеческий CoV, который привел к глобальной и продолжающейся пандемии, унесшей более 710 110 жизней и заразившей более 18 895 712 человек. от 5 августа 2020 г. (12).

Существует твердое мнение, что HCoV имеют зоонозное происхождение от летучих мышей, мышей или домашних животных (13, 14). Более конкретно, многочисленные данные свидетельствуют о том, что эволюционное происхождение всех HCoV лежит у летучих мышей, которые хорошо адаптированы и непатогенны, но демонстрируют большое генетическое разнообразие. Отслеживание зоонозного происхождения HCoV обеспечивает основу для понимания естественного течения, движущей силы и ограничивающих факторов межвидовой передачи (14).

Таксономия и филогения CoV

Название семейства CoV происходит от остроконечной короны (или corona на латыни) на его внешней поверхности, видимой при просмотре в электронный микроскоп.В современной таксономии вирусов порядок, семейство, род и вид повсеместно используются для организации всего разнообразия вирусов в иерархической системе (15, 16). Чтобы преодолеть сложность сходства, обнаруженного между группами вирусов, добавляется ранг подсемейства. Вирусы отнесены к определенному таксономическому положению по результатам сравнительного анализа отдельных свойств, характеризующих различные аспекты структуры генома и вириона и стратегии репликации вирусов (17).Соответственно, классификация CoV была в значительной степени основана на перекрестной реакции на вирусный белок, но в настоящее время классификация основана на сравнительном анализе последовательностей репликативных белков (17).

Семейство Coronaviridae состоит из родов Coronavirus и Torovirus (18). Первоначально предполагалось, что торовирусы образуют новое семейство, отдельное от CoV (19). Однако сравнительный анализ данных привел к его признанию в качестве рода в пределах Coronaviridae (20, 21).CoV занимают подсемейство Coronavirinae в семействе Coronaviridae , порядок Nidovirales . В зависимости от их антигенных и генетических свойств CoV классифицируют на три группы (22). Основная группа CoV включает вирус трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV), коронавирус кошек (FCoV), коронавирус собак (CCoV), HCoV-229E и вирус эпидемической диареи свиней (PEDV). Вторая группа состоит из вируса гепатита мышей (MHV), коронавируса крупного рогатого скота (BCoV), HCoV-OC43, вируса гемагглютинирующего энцефаломиелита свиней (HEV), коронавируса крыс (RtCoV) и коронавируса лошадей (ECoV).В третью группу входят IBV, коронавирус индейки (TCoV) и коронавирус фазана (23).

Недавно эти три группы были реклассифицированы в четыре рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus и Deltacoronavirus . Первые два рода включают только CoV млекопитающих, причем CoV человека обнаружены в каждой из этих групп, в то время как два других рода ограничиваются CoV птиц (24).

Взаимодействие CoVs с хозяином

CoV вызывают тяжелые заболевания у различных животных, таких как собаки, кошки, свиньи, куры, коровы, верблюды и люди, как и в случае с недавно возникшим побочным эффектом, вызванным COVID-19 (SARS-CoV2), который вспыхнул на китайском рынке морепродуктов в Ухане. в декабре 2019 года (25).Эпителиальные клетки являются первой линией защиты хозяина от вирусной инфекции. Патогенез CoV характеризуется диффузным альвеолярным поражением легких, пролиферацией эпителиальных клеток и повышением уровня макрофагов. Более того, инфекции CoV связаны с многоядерными гигантскими клетками, инфильтрацией макрофагов или эпителиальными клетками, известными как предполагаемые синцитиеподобные образования (26). Стимулированные макрофаги в альвеолах выделяют провоспалительные цитокины, что является важной стратегией борьбы с CoV (26). В первые 2 недели инфекции вирус медленно размножается в макрофагах.Через 10–21 день после первичной инфекции происходит резкое увеличение инфильтрации макрофагов и репликации вируса (27).

Проникновение вируса в клетки-хозяева облегчается за счет связывания белка шипа (S) с рецепторами клеточной поверхности (26, 28). В целом, S-белок CoVs функционально разделен на субъединицу S1 (отвечающую за связывание с рецептором) и субъединицу S2 (отвечающую за слияние клеточных мембран) (29). Как N-концевой, так и С-концевой домен субъединицы S1 могут связываться с рецептором хозяина (29).

Недавно было показано, что SARS-CoV2 использует ангиотензинпревращающий фермент-2 (ACE2) в качестве порта входа, что является важным открытием для понимания трансмиссивности и патогенности SARS-CoV2 (30, 31). Кроме того, недавние данные указывают на то, что шипы SARS-CoV2 содержат сайт предрасположенности к многоосновному сайту расщепления, сайту протеолитического вырезания фермента фурина (32, 33). Сайт расщепления фурином S-белка расположен на границе фрагментов S1 и S2 сайта связывания рецептора S-белка (33).В качестве мишеней расщепления фурина были определены четыре аминокислоты (PRRA): pro681 (p681), Arg682 (R682), Arg683 (R683) и Ala684 (A684). Было обнаружено, что фурин необходим для расщепления гликопротеина (gp) 160 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) до gp120 и gp41 (34). Напротив, расщепление фурином S-белка SARS-CoV2 не меняет трехмерную структуру S-белка (33). Активность фурина просто вызывает перестройку сайта связывания вируса, что облегчает прикрепление вируса к рецептору ACE2 и/или его проникновение (33).Точный эффект расщепления фурином вирусного поверхностного белка полностью неизвестен; однако было высказано предположение, что это многоосновное расщепление имеет решающее значение для передачи вируса и патогенеза (32). В заключение следует отметить, что сайт расщепления фурином между S1 и S2 считается жизненно важным этапом эволюции SARS-CoV2, преодолевающим видовые барьеры, чтобы стать полноценным патогеном для человека (32).

Многие бета-коронавирусы используют аминопептидазу N (APN) в качестве входных рецепторов, но CoV также способны использовать другие различные рецепторы, такие как, например, MERS-CoV, который связывается с дипептидилпептидазой 4 (DPP4) для проникновения в организм человека. клетки (30, 35).DPP4 преимущественно экспрессируется в верхних дыхательных путях (36). HCoV-NL63, с другой стороны, использует ACE2 в качестве порта входа, в то время как MHV проникает через молекулы адгезии клеток, связанные с карциноэмбриональным антигеном (CEACAM) (CD66a) (26). Другие группы бета-коронавирусов, такие как BCoV, OC43 и вирус свиного гемагглютинирующего энцефаломиелита (PHEV), связываются с рецепторами, содержащими 9-O-ацетилированную сиаловую кислоту (26). Однако другие группы альфа-коронавирусов, такие как HCoV-229E, вирус инфекционного перитонита кошек (FIPV) и TGEV, взаимодействуют с аминопептидазой N (APN), протеазой, связывающей цинк (26, 37).

В дополнение к белку S некоторые группы бета-коронавирусов имеют дополнительный белок мембраны, гемагглютининэстеразу (HE). Точная функция HE полностью не раскрыта, но предполагается, что HE способствует проникновению вируса и/или патогенезу in vivo (26).

КоВ-заболевания животных

Кошачьи CoV

Кошачий кишечный коронавирус (FECV) представляет собой вирулентный биотип FCoV у домашних кошек и является гипервирулентным биотипом-предшественником FIPV, который вызывает смертельные заболевания у кошек.FIPV подразделяется на две формы: влажный и сухой саркоидоз (27). FIPV первоначально реплицируется в эпителиальных клетках глотки или в кишечном тракте (тощей кишке). Острая фаза инфекции и репликация вируса в макрофагах связаны с виремией и быстрым распространением вируса в брюшной полости и грудной клетке, что приводит к летальному воспалению, а иногда и к неврологическим расстройствам (26, 27, 38).

Собачьи CoV (CCoV)

CCoV генетически связан с CoV свиней и кошек.CCoV подразделяется на два генотипа: CCoV типа I (CCoV-I) и типа II (CCoV-II) (37). Основной локализацией инфекции CCoV является желудочно-кишечный тракт. Энтеровирусная инфекция собак (CECoV) связана с высокой заболеваемостью и низкой смертностью. Основной путь передачи вируса – оральный (38, 39). TGEV антигенно связан с CCoV (38). Вирус поражает эпителиальные клетки тонкой кишки, вызывая гастроэнтерит и приводя к смертельной диарее, а иногда поражает верхние дыхательные пути (26).

CoV свиней

Респираторный вирус свиней (PRCoV) представляет собой вариант TGEV, который связывается с эпителиальными клетками легких, вызывая агрегацию антигена в пневмоцитах и ​​альвеолярных макрофагах, что приводит к интерстициальной пневмонии (26). С другой стороны, PHEV первоначально произошел от вируса летучих мышей и развился у некоторых грызунов в качестве промежуточных хозяев (38). PHEV сначала циркулировал среди крупного рогатого скота, а затем был разработан из бычьего CoV (BCoV) в свиной CoV (BCoV) (38).Недавно появившийся свиной CoV в Европе, PEDV, вызывает значительную заболеваемость и смертность поросят из-за кишечной инфекции, что может привести к инфекции нервной системы (энцефалиту) (26, 40).

Коровьи CoV (BCoV)

Инфекция

BCoV приводит к финансовым потерям в животноводстве, и инфекция может распространиться на стада верблюдов. BCoV поражает дыхательные пути и желудочно-кишечный тракт, что приводит к тяжелой диарее у телят с респираторным заболеванием или без него. Высокая смертность обусловлена ​​кровавой диареей, возникающей в результате разрушения ворсинок тонкого и толстого кишечника (41), что свидетельствует об отсутствии долговременного иммунитета слизистых оболочек после инфекции (38, 40).У взрослого крупного рогатого скота инфекция вызывает тяжелую или смертельную инфекцию в сочетании с другими факторами, в основном стрессом, вызванным транспортной или лихорадочной пневмонией, или коинфекциями с другими вторичными респираторными патогенами (40, 41).

Птичьи коронавирусы

Группа 3 CoV содержит вирусы, поражающие широкий спектр видов птиц (37). ИБК – это заразный вирус, наносящий большой экономический ущерб птицеводству (42). Он распространяется воздушно-капельным путем из-за своего размножения в верхних дыхательных путях и эпителиальных поверхностях пищеварительного тракта, а также в почках, гонадах и бурсе, вызывая резкое снижение яйценоскости (26, 37).

Одногорбый верблюд CoV

БВРС-КоВ вызывает легкие симптомы у одногорбых верблюдов при естественном или экспериментальном заражении (36). Экспериментальное заражение верблюдов БВРС-КоВ выявило ограниченную репликацию в верхних дыхательных путях, особенно в эпителии носовых раковин (43). MERS-CoV в основном вызывает лихорадку, выделения из носа и слезы, кашель, чихание и потерю аппетита (36). Верблюжьи телята имеют тенденцию выделять более высокий уровень БВРС-КоВ, чем взрослые (44).

Вирус гепатита мышей (MHV)

MHV вызывает респираторные, кишечные, печеночные и неврологические инфекции у мышей (26).

Человеческие коронавирусы

До появления SARS-CoV два прототипа человеческих CoV — OC43 и 229E CoV — в основном ассоциировались с простудой (26). Было обнаружено, что варианты CoV человека, NL63, выделенный в конце 2004 г., и HKU1, выделенный в январе 2005 г. (31), связаны с легкими респираторными или кишечными заболеваниями у людей (30).Наиболее заразными человеческими CoV, вызывающими тяжелую инфекцию, являются SARS-CoV и MERS-CoV (31, 41). Филогенетические исследования показали, что SARS-CoV происходит от летучих мышей, которые затем развились у циветт в качестве промежуточного хозяина (35). SARS-CoV использует ACE2 в качестве связывающего рецептора для заражения эпителиальных клеток легких. SARS-CoV вызывает системное заболевание с внелегочной диссеминацией, сопровождающееся выделением вируса с различными выделениями организма (26). Выделение вируса возрастает через 6 дней, пока не достигает пика через 12–14 дней после начала заболевания (6).

БВРС-КоВ был признан недавно появившейся зоонозной болезнью, развившейся у одногорбых верблюдов в качестве промежуточного хозяина (43). Обследование стад верблюдов показало, что 90% одногорбых верблюдов подверглись сероконверсии к MERS-CoV (44). Подобно SARS-CoV, филогенетический анализ MERS-CoV показывает, что вирус является предком CoV летучих мышей (30).

У людей БВРС-КоВ поражает как верхние, так и нижние дыхательные пути, при этом более высокая концентрация РНК БВРС-КоВ находится в нижних дыхательных путях (36).Лимфоцитопения в результате апоптоза часто отмечалась у пациентов, особенно при фенотипах CD3 + , CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов (45).

Другое недавно появившееся высокопатогенное зоонозное заболевание человека, SARS-CoV2, характеризуется высокой частотой бессимптомной инфекции дыхательных путей и в некоторой степени проявляет кишечные симптомы. Основными симптомами инфекции SARS-CoV2 являются ограниченная виремия, лимфоцитопения, пневмония и лимфоцитарная инфильтрация (25, 38).Осложнения в случаях с тяжелыми симптомами связаны с иммунопатологическими реакциями, особенно обильной продукцией цитокинов (известной как синдром цитокинового шторма) (46).

Летучая мышь Rhinolophus (подковообразная летучая мышь) считается гаванью предка SARS-CoV2. Анализ последовательности РНК поддерживает эти предположения из-за близкой гомологии между последовательностью SARS-CoV2 и последовательностью, выделенной из подковообразной летучей мыши (31). Доказательства указывают на гомологию последовательности РНК SARS-CoV2 с последовательностью промежуточного хозяина Pangolin CoV (47).

Иммунный ответ на инфекции CoV и противовирусные меры

Врожденные иммунные реакции

Врожденный иммунитет имеет решающее значение для предотвращения репликации CoV и является важным шагом в развитии адаптивных иммунных реакций. Ответы инициируются способностью рецепторов распознавания образов (PRR), молекул на клеточной поверхности и в цитоплазме воспринимать определенные последовательности вирусного генома и определенные белки, известные как патоген-ассоциированные молекулярные узоры (PAMP) (48, 49).Хорошо задокументированные PAMP CoVs представляют собой промежуточную двухцепочечную РНК и 5′-трифосфатсодержащую РНК, которые запускают внутриклеточные PRR, I-рецептор, индуцируемый ретиноевой кислотой (RIG-I), и белок 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы (MAD-1). 5) (48, 49). Толл-подобные рецепторы (TLR) TLR-3, TLR-7 и TLR-8 также активируются нуклеиновыми кислотами CoV. Вирусные белки M и N являются важными PAMP, которые воспринимаются TLR-2 и TLR-4. Активация PRR инициирует экспрессию интерферон-регуляторных факторов 3 и 7 (IFN-3 и IFN-7) и пути NFκB, которые инициируют набор макромолекулярных путей, ведущих к экспрессии противовирусных интерферон-стимулируемых генов (ISG) (48). , 49).Вследствие активации ISG мы получаем обильную продукцию IFN типа I и других провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-8 и фактор некроза опухоли-β (TNF-β). . Врожденные реакции, вызванные активацией ISG, приводят к резкому вмешательству в большинство механизмов репликации вируса. Несмотря на важность провоспалительных цитокинов в создании неблагоприятных условий для репликации вируса, секретируемые цитокины сопровождаются летальными патологическими последствиями, известными как «цитокиновые бури» (46, 48, 49).Тем не менее, CoV развили механизм уклонения, который может преодолеть врожденные реакции, особенно вмешательство в активацию ISG. Неструктурные белки CoV (NSP), такие как NSP1 SARS-CoV, действуют как основной антагонист передачи сигналов IFN, препятствуя путям, инициируемым IFN типа I (49).

Адаптивный иммунный ответ

Специфические клеточные иммунные реакции на CoV связаны с обширной активацией CD8 + , Т-цитотоксического лимфоцита, и CD4 + , Т-хелперного лимфоцита (48, 50).Дендритные клетки (ДК) являются важными клетками, процессирующими антигены, которые улавливают, процессируют и представляют вирусные антигены Т-лимфоцитам. ДК, находящиеся в дыхательных путях, приобретают антиген(ы) CoVs и мигрируют в регионарные лимфатические узлы (медиастинальные и шейные) для примирования Т-лимфоцитов (50). CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты представляют 80% основных эффекторных клеток, которые рекрутируются в легочный интерстиций для устранения персистенции вируса с помощью цитотоксического механизма (50).

CD4 + Т-лимфоциты, однако, помимо активации В-лимфоцитов для продукции антител, опосредуют провоспалительные реакции за счет продукции IL-17, который рекрутирует моноциты и нейтрофилы, а также широкий спектр других воспалительных цитокинов и хемокины, такие как IL-1, IL-6, IL-8, IL-21, TNF-β и CCL2 (48).Производство антител необходимо для вмешательства в прикрепление вируса в дополнение к контролю персистенции вируса. S комплементарная система может быть активирована; однако воспалительные реакции, усугубляемые активацией субкомпонентов С5а и С3а, вызывают летальные последствия, а не защищают от инфекции (48).

Активированные Т-лимфоциты генерируют долгоживущие клетки памяти. Клетки памяти CD8 + и CD4 + были обнаружены у пациентов с острой инфекцией SARS-CoV через 4–6 лет после выздоровления.Клетки памяти CD8 + являются активным источником IFN-γ и TNF-α с высвобождением цитотоксических медиаторов, перфорина и гранзима B (50). Также были задокументированы клетки памяти CD4 + , специфичные для поверхностных белков S, M и N. Клетки памяти CD8 + и CD4 + играют решающую роль в защите от повторного заражения (50). Интересно, что адаптивный перенос клеток памяти CD8 + защищает молодых цыплят от инфекции IBV, но не клеток памяти CD4.Существование В-клеток памяти требует дальнейшего изучения (50).

CoV управляют различными маневрами, чтобы избежать клеточных и гуморальных реакций (50). Например, инфекция MERS-CoV вызывает высокий уровень апоптоза, что приводит к тяжелой лимфопении. С другой стороны, SARS-CoV косвенно препятствует активации Т-клеток, препятствуя созреванию DC, которые жизненно важны для процессинга и презентации антигена (48, 50).

Вакцины против CoV животных и проблемы вакцинации

Огромные усилия были приложены для создания эффективных вакцин, которые решают глобальную дилемму пандемии CoV.Тем не менее, попытки лицензировать эффективные вакцины CoV против респираторных инфекций у людей пока не увенчались успехом (51). Однако инфекция CoV у различных видов домашних животных, таких как кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот и домашняя птица, обычно лечится с помощью вакцинации. Например, вакцины против ИБК были первыми лицензированными вакцинами для предотвращения инфекции CoV верхних дыхательных путей у кур (52, 53). Обобщенные данные, полученные в ходе экспериментов с программами вакцинации против CoV на животных, являются бесценным источником для разработки эффективной вакцины против SARS-CoV2 (54).Следовательно, вакцины против CoV для ветеринарного применения демонстрируют многочисленные успехи, что потенциально позволяет преодолеть препятствия, с которыми приходится сталкиваться при разработке вакцины против SARS-CoV2 (55, 56). Учитывая многолетний опыт, накопленный в отношении CoV животных, ветеринарная медицина могла бы внести значительный вклад в расшифровку происхождения SARS-CoV2 и направить будущие исследования в области медицины человека на разработку иммуногенных и безопасных вакцин и эффективных противовирусных препаратов. Успехи и неудачи, связанные с профилактикой и лечением CoV животных, таких как FIP, могут быть полезны для решения проблем, связанных с SARS-CoV2, в рамках подхода «Единое здоровье».

Для борьбы с инфекциями CoV у домашнего скота и птицы большинство доступных в настоящее время вакцин CoV представляют собой неактивные или аттенуированные живые вакцины, в которых используются преимущества различных технологий вакцин, таких как обычные инактивированные вакцины, вирусные векторы, доставка ДНК и доставка мРНК. Большинство вакцин, лицензированных для ветеринарного применения, были разработаны для CoV, таких как инфекция CECoV у собак, инфекция PEDV и TGEV у свиней и BCoV у крупного рогатого скота, для предотвращения транспортной лихорадки у молодых телят (57, 58).Все эти вакцины сильно различались по своей активности и эффективности. Слабость или неэффективность вакцинации в первую очередь связаны с местом заражения и пораженными системами, которые, в свою очередь, определяют характер вакцины и способ введения (40). Например, вакцины против ИБК имеют низкую защиту, но они облегчают тяжесть респираторных симптомов и предотвращают побочные эффекты со стороны почек и половых путей (40). Парентеральные пути введения у животных не вызывают сильного местного иммунитета, чтобы индуцировать иммуноглобулин-А (IgA) слизистых оболочек против кишечных или респираторных заболеваний.Иммунитет слизистых оболочек, даже если он не предотвращает инфекцию, достаточно эффективен для уменьшения выделения вируса и тяжести респираторного заболевания. Кроме того, для эффективной защиты необходимы многие локальные ответы CoV, опосредованные Т-клетками (59).

Живые аттенуированные вакцины, как правило, обеспечивают лучшую защиту, чем инактивированные вакцины. Несмотря на этот факт, живые вакцины могут возвращаться к вирулентному штамму (58) и имеют низкую эффективность в предотвращении выделения вируса. Инактивированные вакцины индуцируют частичный иммунитет слизистых оболочек; тем не менее, они хорошо укрепляют иммунитет свиноматок до опороса (54).Другими проблемами, которые принимались во внимание при разработке вакцин, являются короткая продолжительность защитного иммунитета и низкая активность инактивированных вакцин. С другой стороны, эти типы вакцин недороги, особенно в ветеринарии, где практикуется процедура массовой вакцинации (54). Разрабатываются рекомбинантные вакцины с использованием обратной генетики в качестве метода аттенуации (54). Кроме того, рекомбинантные субъединичные вакцины также считаются важными для производства белков, экспрессируемых генетически в модифицированной Escherichia coli на основе технологии рекомбинантной ДНК (60).

Вакцины против КоВ

Разработано два типа вакцин против CCoV: инактивированная и живая аттенуированная. Вакцинация собак инактивированной вакциной CCoV снижала уровень выделения вируса с фекалиями и была эффективной против экспериментального заражения (61). Фулкер и др. (1995) заявили, что у небольшого числа вакцинированных собак (15%) наблюдается очень легкая диарея, в то время как у 80% невакцинированных собак наблюдается тяжелая водянистая или кровавая диарея, в среднем около 10.8 дней по сравнению с 1,4 днями для вакцинированных животных (62). Однако легкое течение болезни не способствовало широкому применению вакцины (54). Несмотря на наличие как инактивированных, так и модифицированных живых вакцин против вируса группы 1, их использование не рекомендуется, так как инфекция в большинстве случаев протекает легко и проходит самостоятельно, с неаппарентным гастроэнтеритом, анорексией, лихорадкой и диареей. Считается, что защита от CCoV в основном зависит от продукции IgA, и поэтому парентеральная вакцинация не рекомендуется, поскольку она не продуцирует первичный IgA слизистой оболочки кишечника (54).

Вакцины против FCoV

Инфекция

FCoV может иметь легкую природу или может привести к летальному иммуноопосредованному заболеванию — кошачьему инфекционному перитониту (FIP). Вакцинация кошек столкнулась с дилеммой создания защитного иммунитета, не вызывая иммуноопосредованного заболевания. Однако у кошек с ранее существовавшим высоким уровнем антител против FCoV быстро развивается выпотной FIP при заражении. С другой стороны, введение антисыворотки к FCoV перед контрольным заражением также может повысить риск перитонита.FIP широко распространен среди молодых кошек в возрасте от 6 месяцев до 3 лет (63). В случае инфицирования FCoV вакцинация FIP S-белком приводит к обострению заболевания. Стимуляция локального IgA считалась более значимой, чем стимуляция IgG; следовательно, интраназальное введение температурно-чувствительной вакцины более эффективно препятствует вирусной инвазии (54).

Вакцины против БКоВ

Вакцины против BCoV защищают молодых телят от кишечных и респираторных заболеваний.Инактивированные вакцины в основном применяются для инициации материнского иммунитета у стельных коров (54, 57). Вакцины против BCoV должны стимулировать защитный иммунитет слизистых оболочек для защиты клеток эпителиальной выстилки дыхательной системы и/или кишечного тракта как основной мишени вирусной инфекции. Из-за природы болезни, которая поражает телят в раннем возрасте, материнский иммунитет, индуцируемый вакцинацией стельных коров в третьем триместре, считается важной мерой контроля для защиты телят (52).Другим способом защиты телят является интраназальное введение аттенуированной живой вакцины в первый день или чуть позже, чтобы вызвать врожденный ответ. Защита от BCoV в основном связана с высоким уровнем сывороточных нейтрализующих и гемагглютинирующих антител (54).

Вакцины против ИБК

Высокие потери в птицеводстве, вызванные инфекцией IBV, в основном связаны с сочетанием высокой заболеваемости и потери продуктивности, сопровождаемой вторичными бактериальными инфекциями (38, 53).Широко производились инактивированные и живые аттенуированные вакцины против ИБК. Инактивированные вакцины в основном используются в качестве бустерной вакцины для старых кур-несушек. Несмотря на широкое применение инактивированных и живых аттенуированных вакцин против ИБК, заболевание продолжает оставаться серьезной проблемой для птицеводства из-за существования множества серотипов. Вариации поверхностного шиповидного белка указывают на большое разнообразие, что приводит к плохой перекрестной защите и потере иммуногенности. Живые аттенуированные вакцины против ИБК получают путем многократного пассирования яиц с эмбрионами, что приводит к спонтанным мутациям.Как следствие, аттенуированные вирусы имеют небольшое количество мутаций, которые могут быть связаны с потерей вирулентности и/или иммуногенности, с большим риском возврата к вирулентности (64). Широкое использование вакцин в значительной степени способствовало высокой изменчивости ИБК за счет рекомбинации между вакцинными штаммами и полевыми вирусами, а также давления отбора из-за широкого использования вакцин, которые индуцируют частичный иммунитет у вакцинированных птиц (38). Таким образом, постоянное появление новых вариантов ИБК в результате мутаций и рекомбинаций приводит к большим трудностям в борьбе со вспышками ИБК (54).

Вакцины против CoVs свиней

В отношении CoV свиней вакцинация свиноматок на гестационном этапе рассматривается как необходимая для выработки материнского иммунитета. Большинство современных коммерческих вакцин против TGEV являются живыми аттенуированными для усиления материнского иммунитета (65, 66). Большинство этих вакцин являются двух- или трехвалентными в сочетании с ротавирусом, PEDV и/или E. coli . Экспериментальные вакцины включают новые ДНК-вакцины, векторные вакцины и рекомбинантные вакцины. Например, свиной аденовирус был использован для доставки спайкового белка TGEV (67).ДНК-вакцины были сконструированы как для PEDV, так и для TGEV (68). Исследования показали защитный иммунитет у приматов макак-резусов, зараженных инактивированной цельновирусной вакциной из Китая и аденовирусным вектором ChAdOx1 nCoV (69). К сожалению, модифицированные живые TGEV-вакцины не индуцируют сильного секреторного IgA-ответа. Парентеральный путь также показал слабый ответ IgA на убитые вакцины (57). Очищенные TGEV шиповидные белки рассматривались как эффективные антигены в стимуляции IgA слизистой оболочки.Как инактивированные, так и живые аттенуированные вакцины TGEV и PEDV были произведены и широко использовались в Азии. Хотя живые вакцины могут стимулировать длительный иммунитет, они по-прежнему не способны предотвратить выделение вируса. Подобно вакцинам против ИБК, живые вакцинные штаммы могут стать вирулентными в результате рекомбинации с циркулирующими штаммами (58). Однако субъединичные или убитые вакцины могут частично стимулировать иммунитет слизистых оболочек, особенно при повышении иммунитета перед опоросом (58). При разработке вакцины против вируса респираторной и репродуктивной системы свиней (PRRSV) применялись модифицированные живые аттенуированные вакцины (MLV) на основе обратной генетики.Однако обширная гетерогенность штаммов вируса РРСС повлияла на разработку эффективных субъединичных вакцин (59).

Модели животных для SARS-CoV и SARS-CoV2

Были проведены существенные испытания на различных домашних и лабораторных животных и птицах, чтобы ассимилировать клинические проявления SARS-CoV и SARS-CoV2. Тем не менее, большинство животных моделей демонстрировали значительные различия в их клинических проявлениях. Важно предусмотреть основные критерии, которые определяют модели животных как подходящих кандидатов для данного заболевания человека, прежде чем рассматривать текущие доступные данные об экспериментальных испытаниях.

Животные становятся подходящей моделью, если они могут представлять определенные аспекты сложности болезней человека. Кандидат на животную модель не обязательно имитирует всю сложность человеческого заболевания, а не конкретные аспекты заболевания. Существует пять критериев выбора животной модели (70).

(1) Виды: более подходящими кандидатами являются виды, способные отражать патофизиологию болезни, близкую к патофизиологии человека.

(2) Сложность: очень важно, чтобы модель максимально подробно раскрывала сложность заболевания.

(3) Симуляция болезни: симуляция болезни может быть подчинена нескольким путям и принципам. Следовательно, модель должна использовать сложность болезни через коллективные пути и последствия.

(4) Предсказуемость: критерий, который в основном применяется для оценки влияния препарата на окончательный исход заболевания.

(5) Внешняя валидность: этот критерий определяет степень отражения моделью симптома или набора симптомов.

Животные модели классифицируются по группам в соответствии с их биологическими, генетическими и патофизиологическими требованиями (71).Они следующие:

(1) Индуцированные (экспериментальные) модели: определенные нарушения, индуцированные экспериментально для их изучения.

(2) Спонтанные (генетические, мутантные) модели: естественно существующие генетические варианты, которые позволяют изучать побочные эффекты мутации.

(3) Генетически модифицированные модели: модификации, вызванные генной инженерией и манипуляциями с эмбрионами.

(4) Негативные модели: виды или породы, естественно устойчивые к определенным инфекционным заболеваниям.

(5) Модели-сироты: нечеловеческие виды, страдающие определенными естественными функциональными расстройствами.

Восприимчивость нескольких домашних и лабораторных животных была проверена на выражение патоиммуногенности SARS-CoV и SARS-CoV2. Ниже приведен список наиболее часто тестируемых животных.

Кошки

Восприимчивость кошек к SARS-CoV2 была предметом обширных испытаний для изучения инфекции (72). РНК SARS-CoV2 была обнаружена в слизистой оболочке носовых раковин кошек, привитых интраназально.РНК также была обнаружена в мягком небе, миндалинах, трахее и тонком кишечнике усыпленных кошек, но отсутствовала в легких инфицированных кошек. Неинфицированные кошки, которых содержали в клетках рядом с привитыми кошками, были восприимчивы к воздушным каплям инфицированных кошек (72). Тест ELISA показал сероконверсию привитых кошек. При гистологическом исследовании у умерщвленных инфицированных кошек выявлено массивное поражение назального и трахеального эпителия и легких. Результаты исследования восприимчивости кошек к репликации SARS-CoV2 в дыхательной системе показали определенную достоверность; однако молодые кошки оказались более восприимчивыми.С другой стороны, было показано, что неинфицированные кошки восприимчивы к инфекции, если они находились в тесном контакте с инфицированными кошками (72).

Также рассматривалась восприимчивость кошек к SARS-CoV (73). RT-PCR обнаружила РНК в образцах мазка из зева кошек, инфицированных SARS-CoV, на 8-й день после заражения (Pi). Гистологически поражение легких было легким.

Хорьки

Вирусная РНК была обнаружена в назальных смывах и ректальных мазках хорьков, привитых интраназально.Гистологические поражения нижних дыхательных путей выявили увеличение пневмоцитов II типа, макрофагов и нейтрофилов (72).

SARS-CoV2 экспрессировал эффективную репликацию в пищеварительном тракте хорька. Общие клинические признаки, репликация вируса и патологические проявления в нижних дыхательных путях хорьков ясно указывали на высокую восприимчивость к SARS-CoV2 (72). Восприимчивость хорьков к SARS-CoV была такой же по шкале допустимости, как и к SARS-CoV2 (73).

Хотя репликация вируса в респираторной ткани и проявление определенных клинических признаков указывали на пермиссивность кошек к инфекции SARS-CoV, картина заболевания у кошек была более легкой, чем у хорьков (73).Было высказано предположение, что различие в восприимчивости хорьков от кошек может быть связано со способностью связывания SARS-CoV2 с рецепторами респираторных клеток (72). Прикрепление SARS-CoV2 к эпителиальным клеткам трахеобронхиальных тканей облегчается за счет прикрепления к рецепторам ACE2. Различия в восприимчивости могут быть связаны с различием в одной аминокислоте ACE2 у хорьков и у кошек (72). Напротив, шесть аминокислот сайта связывания S-белка SARS-CoV2 позволяют сайту связывания рецептора SARS-CoV2 с высокой аффинностью связывать ACE2 человека, хорьков, кошек и других видов (32).Аминокислоты ACE2, которые взаимодействуют с сайтом связывания вируса, — это Y442, L472, N479, D480, T487 и Y491, тогда как шесть обозначенных аминокислот SARS-CoV2 — это L455, F486, Q493, S494, N501 и Y505. С другой стороны, сайт связывания SARS-CoV отличается от SARS-CoV2 пятью из этих аминокислот (32).

Однако в недавнем исследовании различия в уровне восприимчивости к инфекции SARS-CoV2 у людей объяснялись сродством межмолекулярного взаимодействия ACE2 с сайтом связывания вируса S-белка (74).С помощью гомологического моделирования было показано, что некоторые аллели ACE2 имеют значительно низкие уровни взаимодействия с вирусным шиповидным белком, что, в свою очередь, может влиять на восприимчивость к инфекции SARS-CoV2 (74).

Собаки

Также рассматривалась восприимчивость собак к SARS-CoV2 (72). Хотя вирусная РНК была обнаружена в ректальном мазке собаки, вирусная РНК в органах усыпленных собак отсутствовала. Сероконверсия была положительной только у некоторых инфицированных собак (72).Экспериментальное испытание на собаках ясно показало, что собаки мало восприимчивы к инфекции SARS-CoV2. Последующее наблюдение за двумя собаками, инфицированными естественным путем, которые заразились от своего владельца, подтвердило еще более низкую восприимчивость собак к инфекции SARS-CoV2 (75). Несмотря на их сероконверсию и обнаружение РНК SARS-CoV2 в носовых, оральных и ректальных мазках, клинические признаки были очень слабыми и исчезли к 14 дню (75).

Яванские макаки и макаки-резусы

Яванским макакам и макакам-резусам был привит SARS-CoV, чтобы выяснить, восприимчивы ли они к этой инфекции (76).РНК была обнаружена в мазках из носа и в легких умерщвленных макак. Клинические признаки привитых макак и патологические изменения в легких были очень легкими (76). Тем не менее тяжесть поражения у яванских макак была выше, чем у макак-резусов. Подобные результаты были подтверждены другими исследованиями (77).

Была проведена оценка восприимчивости яванских макак к SARS-CoV2 (78). Две группы яванских макак — молодых и старых — интратекально инокулировали полевыми изолятами.Общие клинические признаки показали очень незначительную разницу в старшей возрастной группе. Все животные были сероконверсированы к 14 дню Pi. РНК SARS-CoV2 была обнаружена в мазках из носа и прямой кишки на 2-й день Pi. Вскрытие экспериментально зараженных макак ясно показало ограничение инфекции верхними и нижними дыхательными путями. Поражения представляли собой в основном очаги легочной консолидации. Вирусная РНК также была ограничена дыхательными путями, тогда как вирусная РНК не была обнаружена в центральной нервной системе или в лимфоидных тканях.

Общая оценка экспериментального заражения яванских макак SARS-CoV2 ясно показывает, что этот нечеловеческий примат восприимчив к инфекции SARS-CoV2 (78). Патологические поражения, возникающие в тканях верхних и нижних дыхательных путей, а также экспрессия вирусного антигена в пневмоцитах типа I и II указывают на возможное использование приматов в качестве животной модели для некоторых аспектов патологического механизма SARS-CoV2 (78). . Результаты экспериментального заражения макак-резусов были аналогичны результатам, зарегистрированным у яванских макак (79).

Модели мышей

Мыши имеют низкую восприимчивость к инфекции SARS-CoV и SARS-CoV2 из-за низкой способности связываться с рецептором ACE2 в дыхательной системе (80). Однако мыши, которые были генетически трансдуцированы человеческим геном ACE2, стали восприимчивы к инфекции SARS-CoV (81). Модель трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий ACE2, показала высокую восприимчивость и стала очень восприимчивой к инфекции SARS-CoV (81) и SARS-CoV2 (82).

Другие модели

Сирийские хомячки
Репликация

SARS-CoV в дыхательных путях сирийских хомяков привела к поражению легких.Хомяки показали умеренную поддержку репликации вируса в дыхательных путях, хотя и с быстрым клиренсом. Хомяки могут быть более подходящими, чем мыши, в качестве модели инфекции SARS-CoV (83).

Свиньи, куры и утки

Восприимчивость свиней, кур и уток к поддержке репликации SARS-CoV2 очень низкая (72).

Общая оценка экспериментальных испытаний на различных животных и птицах указывает на то, что моделями животных, допускающими инфекции SARS-CoV и SARS-CoV2, были хорьки, кошки и нечеловекообразные приматы.Репликация вируса в нижних отделах дыхательной системы хорьков и кошек была очень слабой (72). Однако были очевидны отчетливые клинические признаки и репликация вируса в верхних и нижних дыхательных путях яванского макака и макаки-резуса. Было очевидно, что яванские макаки проявляли больше легочных признаков. Хотя тяжесть SARS-CoV и SARS-CoV2 у нечеловекообразных приматов была меньше, чем у хорьков и кошек, их можно рассматривать как многообещающие животные модели для изучения патогенеза обоих вирусов в нижних и верхних дыхательных путях.

Зоонозная природа CoV

На появление новых зоонозов большое влияние оказывают различные факторы и детерминанты. Факторы и детерминанты, вызывающие новые зоонозные заболевания, которые могут закончиться распространением, имеют экологическую, эпидемиологическую, патологическую и культурную природу (84). Основные факторы, играющие значительную роль в появлении новых зоонозов, будут подробно рассмотрены ниже.

Факторы и барьеры, препятствующие возникновению новых зоонозных заболеваний

Основной способ понять факторы, которые инициируют зооноз, который приводит к распространению, состоит в том, чтобы концептуализировать исследование количественных и качественных отношений между этими факторами (84).Например, хорошо известно, что антропогенные факторы являются одной из основных детерминант возникновения новых зоонозных заболеваний; однако нельзя исключать поведенческие и культурные факторы в обострении вновь возникающих побочных эффектов. Масштабы любого распространения вновь возникших зоонозов в основном обусловлены взаимодействием следующих факторов (85):

(1) Динамика болезни у резервуарных видов

(2) Степень воздействия возбудителя

(3) Восприимчивость человека к инфекции.

Накопленные данные подчеркивают, что вновь возникшие в последние десятилетия зоонозы в основном связаны с обширными антропогенными изменениями. Уязвимость этих изменений усугубляется поведенческими детерминантами, пищевыми и культурными факторами, связанными с зоонозами пищевого происхождения и динамической передачей патогенов (84). Обострения можно объяснить главным образом вырубкой лесов, охотой на диких животных, торговлей экзотическими дикими животными и демографическими изменениями, такими как массовое разрастание городов (84).

Обширные исследования и анализ факторов, которые были названы основными индукторами возникновения новых зоонозов, имеют большое значение для разработки постулирующих подходов к прогнозированию возможных очагов возникновения новых зоонозов (86). Горячие точки могут быть выявлены или обозначены на основе основных видов деятельности, которые являются основными возможными факторами возникновения новых возникающих болезней, таких как значительное увеличение охоты на диких животных, торговля экзотическими животными, разрастание городов и/или любые существенные изменения в биоразнообразии диких животных. .Разработка модели (моделей) для прогнозирования факторов, способствующих возникновению новых зоонозов, имеет решающее значение при рассмотрении мер, препятствующих способности патогенов преодолевать барьеры, стоящие между резервуаром-хозяином и человеком-хозяином (85, 86). Плаурайт и др. (85, 86) предвидели несколько барьеров, которые патогены должны преодолеть, чтобы закрепиться у человека. Предполагаемая иерархия барьеров, которая была построена с каскадным эффектом, начинается с распространения возбудителя от хозяина-резервуара через несколько барьеров, таких как интенсивность инфекции, степень выделения из хозяина-резервуара и его распространенность, заканчивая с адаптацией и циркуляцией у людей, что может привести к распространению (85, 86).

Динамика и механизмы появления новых зоонозных CoV

Диверсификация CoV в отношении их видов и внутривидовой инфекции тесно связана со структурой генома, механизмами репликации и транскрипцией CoV (14). CoV как РНК-вирусы существуют как квазивиды из-за их высокой скорости мутации, которая определяет их сосуществование в широких вариантах (87). Частота мутаций в РНК CoV оценивается от умеренной до высокой. Средняя скорость замены CoVs составляла ~10 -4 замен в год на сайт (13).Например, частота нуклеотидных мутаций гипервариабельной области гена S IBV оценивается в 0,3–0,6 × 10 –2 на сайт в год. С другой стороны, частота замен того же гена в 229E CoV оценивалась примерно в 3 × 10 -4 на сайт в год, тогда как частота замен в SARS-CoV оценивалась в 0,8–2,38 × 10 -3. нуклеотидов на сайт в год (13). Несмотря на высокую частоту мутаций РНК CoV, механизм верности, опосредованный РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp), играет решающую роль в поддержании масштаба рекомбинации для сохранения типа CoV, не ставя под угрозу их непрерывное разнообразие и эволюцию (87). .

Динамическая рекомбинация и мутации CoV происходят в основном на уровне транскрипции и репликации синтеза РНК. При репликации РНК полноразмерная матрица с отрицательной цепью будет синтезирована из положительной РНК. Кроме того, событие транскрипции связано с синтезом нескольких негативных субгеномных матриц, которые впоследствии генерируют мРНК. Транскрипция субгеномных РНК-матриц осуществляется с помощью механизма, называемого «моделью прерывистой РНК-транскрипции».Эта уникальная и своеобразная модель управляется одним из важных RdRps, неструктурным белком 14 экзорибонуклеазой (nsp14 ExoN). Механизм прерывистой транскрипции РНК до конца не выработан. nsp14 ExoN обеспечивает точность путем непрерывной ассоциации и диссоциации с негативной полноразмерной РНК за счет распознавания консервативных последовательностей, называемых транскрипционными регуляторными последовательностями (TRS) (87).

Следовательно, экспансия генотипов и непрерывная эволюция CoV генерируются за счет набора непрерывных мутаций в вирусных неструктурных ферментах и ​​рекомбинации с гомологичными субгеномными РНК-матрицами.Мутация или аттенуация последовательностей TRS оказывает большое влияние на транскрипцию и репликацию вируса. Однако мутация в nsp14 ExoN, которая играет жизненно важную роль в обеспечении точности РНК во время репликации и транскрипции, может серьезно повредить вирус (87). Мутанты nsp14 ExoN, которые были получены с помощью сайт-направленных мутаций, показали заметное снижение уровня точности во время репликации вирусной РНК (87).

Таким образом, создание новых вариантов CoV поддерживается постоянным разнообразием и эволюцией с помощью следующих механизмов:

(1) Скорость репликации часто связана с мутацией и рекомбинацией из-за гибкости механизма точности.

(2) Несмотря на большой размер генома РНК CoV по сравнению с другими одноцепочечными РНК, он характеризуется повышенной пластичностью, что делает возможным дальнейшую модификацию вируса путем мутаций и рекомбинаций.

(3) Тенденция CoV к переключению матриц во время репликации РНК с помощью механизма, известного как прерывистая транскрипция РНК с высокогомологичными матрицами при смешанных инфекциях, дает возможность для возможной рекомбинации (14).

Терапевтические испытания для лечения SARS-CoV2

До сих пор не существует эффективной профилактики или лечения инфекции SARS-CoV2.Знания о вирусологии SARS-CoV2 быстро растут и предлагают большое количество потенциальных мишеней для лекарств. Потенциальные или перепрофилированные лекарства для лечения SARS-CoV2 ранее использовались для лечения вспышек SARS-CoV и MERS-CoV с различной эффективностью (88, 89). Ниже приведены наиболее распространенные группы препаратов, которые использовались в клинических испытаниях терапии SARS-CoV2.

Противомалярийные препараты

Хлорохин и гидроксихлорохин используются с 1930-х годов для профилактики и лечения малярии и лечения хронических воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит и системную красную волчанку (90).Они оба имеют иммуномодулирующее подавление продукции цитокинов и ингибирование аутофагии и лизосомной активности в клетках-хозяевах. Они также эффективно предотвращают проникновение вируса в клетки путем ингибирования гликозилирования рецепторов хозяина, протеолитического процессинга и эндосомального подкисления (91).

Противовирусные препараты

В эту группу противовирусных препаратов входят ингибиторы РНК-полимеразы, ремдесивир (92), фавипиравир (93) и рибавирин (88, 89), которые обладают активностью против РНК-содержащих вирусов.Пероральная комбинация лопинавира/ритонавира представляет собой лекарство от ВИЧ, которое, по-видимому, обладает активностью in vitro против других новых коронавирусов за счет ингибирования 3-химотрипсиноподобной протеазы (94). Ингибитор нейраминидазы осельтамивир, предназначенный для лечения гриппа, не обладает активностью в отношении SARS-CoV2 in vitro (95). Арбидол (также известный как умифеновир) обладает уникальным механизмом действия на взаимодействие S-белка и ACE2, ингибируя слияние вируса и мембраны (96).

Дополнительные агенты

Острое повреждение легких и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) можно облегчить с помощью кортикостероидов.Тоцилизумаб, препарат моноклональных антител, также применяется для уменьшения побочных эффектов ОРДС (46). В качестве варианта лечения также использовался внутривенный иммуноглобулин (97). Нет убедительных доказательств за или против использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при лечении пациентов с COVID-19, и при необходимости их можно использовать в качестве выбора для обезболивания. Из-за известных рисков НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с почечными или сердечными заболеваниями, а также пожилым людям (98, 99).

Таким образом, все терапевтические испытания всех вышеперечисленных препаратов показали частичный эффект против SARS-CoV2 (100).Тем не менее было доказано, что дексаметазон снижает смертность у пациентов с SARS-CoV2 на 29% у тех, кому требуется искусственная вентиляция легких, и на 21% у тех, кому требуется подача кислорода (101).

Текущая ситуация и последствия для будущего

Научное сообщество приложило значительные усилия для борьбы с пандемией SARS-CoV2. Несмотря на все огромные знания, которые были накоплены с момента появления болезни, борьба с этой болезнью или разработка эффективного лекарства остаются за пределами возможных нынешних ожиданий.Следует усвоить уроки из постоянной неспособности раскрыть широкий спектр патогенности и эпидемиологии CoV животных и птиц.

Заключение

CoV — это повсеместно распространенные вирусы, которые циркулируют у широкого круга млекопитающих, видов птиц и человека. Заболевания, вызываемые этими вирусами, варьируются от очень легких до тяжелых, с высокими показателями заболеваемости и/или смертности и большими потерями для экономики. Наиболее характерной особенностью CoVs является их механизм репликации и транскрипции, которые позволяют генерировать варианты, способные к межвидовой и внутривидовой инфекции.TGEV, например, который заражает собак, приводит к варианту PRCOV, который циркулирует в стадах свиней. Кошачьи CoV FECV и FCoV также являются примерами внутривидовых вариантов.

Несмотря на возникновение врожденных реакций, которые приводят к праймированию генов, стимулируемых интерфероном, механизм уклонения CoVs способен сделать врожденные реакции ошибочными. С другой стороны, было показано, что клеточные иммунные ответы эффективно вызываются инфекцией CoV, особенно цитотоксическими клетками CD8 + .Тем не менее, стратегии уклонения от вирусов наносят заметный ущерб за счет инициации апоптоза. Тем не менее, достаточно доказательств в пользу долговременной памяти. Вакцины для животных и птиц против CoV широко применяются в полевых условиях, но их эффективность остается сомнительной, особенно вакцины против FCoV и IBV.

Продолжается поиск моделей восприимчивых животных для изучения патогенности SARS-CoV и SARS-CoV2. Хотя инфекции ограничены верхними дыхательными путями, экспериментальное заражение хорьков и кошек указывает на выраженные клинические признаки.С другой стороны, экспериментальное заражение макак выявило легкие симптомы в верхних и нижних дыхательных путях. В целом, определение моделей животных, восприимчивых к SARS-CoV и SARS-CoV2, требует дальнейших усилий. Перспективы успеха могут заключаться в разработке генетически модифицированных моделей животных (индуцированных моделей). Неудача терапевтических испытаний нескольких препаратов для лечения SARS-CoV2 у людей подчеркивает необходимость интенсивных исследований в этом аспекте.

Высокая динамика рекомбинации и мутаций CoV делает неотложным углубленное исследование факторов и детерминант, которые вызывают появление новых зоонозных вариантов.Обширное исследование антропогенных факторов имеет жизненно важное значение для прогнозирования очагов распространения и разработки мер по предотвращению или борьбе с вновь возникающим зоонозом.

Огромный опыт борьбы с инфекцией CoV у животных и исследования неудач вакцинации требуют тесного сотрудничества между междисциплинарными экспертами посредством реализации концепции «Единое здоровье».

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить всех коллег, предложивших советы, помощь и руководство при подготовке этой рукописи и ее организации. Особая благодарность доктору Юссефу Аттиа за его ценные советы при подготовке рукописи.

Ссылки

1. Li X, Song Y, Wong G, Cui J. Происхождение нового человеческого коронавируса летучими мышами: туда и обратно. Sci China Life Sci . (2020) 63:461–2. doi: 10.1007/s11427-020-1680-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

3. Beaudette F. Культивирование вируса инфекционного бронхита. J Am Vet Med Assoc . (1937) 90:51–60.

Академия Google

6. Cheng VC, Lau SK, Woo PC, Yuen KY. Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома как возбудитель эмерджентной и реэмерджентной инфекции. Clin Microbiol Rev . (2007) 20:660–94. doi: 10.1128/CMR.00023-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Peiris J, Lai S, Poon L, Guan Y, Yam L, Lim W, et al. Коронавирус как возможная причина тяжелого острого респираторного синдрома. Ланцет . (2003) 361:1319–25. doi: 10.1016/S0140-6736(03)13077-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Zaki AM, Van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus AD, Fouchier RA.Выделение нового коронавируса от мужчины с пневмонией в Саудовской Аравии. N Английский J Med . (2012) 367:1814–20. дои: 10.1056/NEJMoa1211721

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Горбаленя А., Бейкер С., Барик Р., де Гроот Р., Дростен С., Гуляева А. и соавт. Вид коронавируса, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом: классификация 2019-nCoV и присвоение ему названия SARS-CoV-2. Нат Микробиол . (2020) 5: 536–44. doi: 10.1038/s41564-020-0695-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12.Университет Джона Хопкинса и медицина. Глобальные случаи коронавируса COVID-19 Центра системных наук и инженерии (CSSE) . (2020). Доступно в Интернете по адресу: https://coronavirus.jhu.edu/map.html (по состоянию на 5 августа 2020 г.).

13. Su S, Wong G, Shi W, Liu J, Lai AC, Zhou J, et al. Эпидемиология, генетическая рекомбинация и патогенез коронавирусов. Тенденции микробиол . (2016) 24:490–502. doi: 10.1016/j.tim.2016.03.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16.Мерфи Ф.А., Фоке К.М., Бишоп Д.Х.Л., Габриал С.А., Джарвис А.В., Мартелли Г.П. и др., редакторы. Введение в универсальную систему таксономии вирусов, В Таксономия вирусов: классификация и номенклатура вирусов Шестой доклад Международного комитета по таксономии вирусов . Вена: Спрингер (1995). п. 1–13.

Академия Google

17. Гонсалес Дж., Гомес-Пуэртас П., Кавана Д., Горбаленья А., Энхуанес Л. Сравнительный анализ последовательностей для пересмотра текущей таксономии семейства Coronaviridae. Арч Вирол . (2003) 148:2207–35. doi: 10.1007/s00705-003-0162-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Энжуанес Л., Брайан Д., Кавана Д., Холмс К., Лай М., Лауд Х. и др. Coronvirdae в таксономии вирусов: классификация и номенклатура вирусов. В: Regenmortel MHV, Fauquet CM, Bishop DHL, Carstens EB, Estes MK, Lemon SM и др., редакторы. Седьмой доклад Международного комитета по таксономии вирусов . Сан-Диего, Калифорния: Academic Press (2000).п. 835–49.

Академия Google

20. Cavanagh D, Brien D, Brinton M, Enjuanes L, Holmes K, Horzinek M, et al. Пересмотр таксономии родов Coronavirus, Torovirus и Arterivirus. Арч Вирол . (1994) 135:227.

Реферат PubMed | Академия Google

21. Комитет Pringle C. занимается комплексом вопросов таксономии вирусов. Новости АСМ . (1992) 58:475–6.

22. Брайан Д., Барик Р. Структура генома коронавируса и репликация.В Брайан Д.А. БРС, редактор. Репликация коронавируса и обратная генетика . Берлин; Гейдельберг: Спрингер (2005). п. 1–30.

Академия Google

23. Cavanagh D, Mawditt K, Welchman DdB, Britton P, Gough R. Коронавирусы фазанов (Phasianus colchicus) генетически тесно связаны с коронавирусами домашних птиц (вирус инфекционного бронхита) и индеек. Авиан Патол . (2002) 31:81–93. дои: 10.1080/03079450120106651

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24.де Гроот Р.Дж., Бейкер С., Барик Р., Энжуанес Л., Горбаленя А., Холмс К. и соавт. Семейство коронавирусов. В: King AM, Adams MJ, Carstens EB, Lefkowitz EJ, Davison AJ, Knowles NJ и др., редакторы. Таксономия вирусов Девятый доклад Международного комитета по таксономии вирусов . Сан-Диего, Калифорния: Academic Press (2012). п. 806–28.

25. Zhang X, Tan Y, Ling Y, Lu G, Liu F, Yi Z, et al. Факторы вируса и хозяина, связанные с клиническим исходом COVID-19. Природа . (2020) 583: 437–40.doi: 10.1038/s41586-020-2355-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Weiss SR, Navas-Martin S. Патогенез коронавируса и возникающий возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома коронавирус. Микробиол Мол Биол Ред. . (2005) 69:635–64. doi: 10.1128/MMBR.69.4.635-664.2005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

28. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Распознавание рецепторов новым коронавирусом из Ухани: анализ, основанный на десятилетних структурных исследованиях коронавируса SARS. Дж Вирол . (2020) 94:e00127-20. doi: 10.1128/ОВИ.00127-20

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Геномная характеристика и эпидемиология нового коронавируса 2019 года: последствия для происхождения вируса и связывания с рецептором. Ланцет . (2020) 395: 565–74. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Крюгер Н., Мюллер М.А., Дростен С., Пёльманн С.Новый коронавирус 2019 (2019-nCoV) использует рецептор SARS-коронавируса ACE2 и клеточную протеазу TMPRSS2 для проникновения в клетки-мишени. bioRxiv [Препринт] . (2020). дои: 10.1101/2020.01.31.929042

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

31. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. Открытие нового коронавируса связано с недавней вспышкой пневмонии у людей и его потенциальным происхождением от летучих мышей. биоРксив . (2020) 579: 270–73.doi: 10.1038/s41586-020-2012-7

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

33. Ли В. Подробное изучение структурных аспектов сайта расщепления фурином, встроенного в шиповидный белок SARS-CoV-2: структурно-биофизическая перспектива. Биофиз Хим . (2020) 264:106420. doi: 10.org/10.1016/j.bpc.2020.106420

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Decroly E, Vandenbranden M, Ruysschaert J-M, Cogniaux J, Jacob GS, Howard SC, et al.Конвертазы фурин и PC1 могут расщеплять гликопротеин gp160 оболочки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 на gp120 (HIV-1 SU) и gp41 (HIV-I TM). J Биол Хим . (1994) 269:12240–7.

Реферат PubMed | Академия Google

35. Banerjee A, Subudhi S, Rapin N, Lew J, Jain R, Falzarano D, et al. Селекция вирусных вариантов при персистирующей инфекции клеток насекомоядных летучих мышей коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома. Научный представитель . (2020) 10:1–15.doi: 10.1038/s41598-020-64264-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Decaro N, Martella V, Saif LJ, Buonavoglia C. COVID-19 с точки зрения ветеринарии и с точки зрения здоровья: чему нас научили коронавирусы животных. Res Vet Sci . (2020) 131:21. doi: 10.1016/j.rvsc.2020.04.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Саиф Л.Дж. Вакцины против COVID-19: перспективы, перспективы и проблемы на основе вакцин-кандидатов против SARS, MERS и коронавирусов животных. Евро Мед J . (2020) 200324. doi: 10.33590/emj/200324

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

42. Хафез Х.М., Аттиа Ю.А. Вызовы птицеводству: текущие перспективы и стратегическое будущее после вспышки COVID-19. Передняя ветеринарная наука . (2020) 7:516. doi: 10.3389/fvets.2020.00516

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

43. Adney DR, van Doremalen N, Brown VR, Bushmaker T, Scott D, de Wit E, et al. Репликация и выделение MERS-CoV в верхних дыхательных путях инокулированных верблюдов-верблюдов. Внезапное заражение Dis . (2014) 20:1999. doi: 10.3201/eid2012.141280

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Haagmans BL, van den Brand JM, Raj VS, Volz A, Wohlsein P, Smits SL, et al. Вакцина на основе ортопоксвируса снижает выделение вируса после заражения MERS-CoV у верблюдов-верблюдов. Наука . (2016) 351:77–81. doi: 10.1126/science.aad1283

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45.Wang X, Xu W, Hu G, Xia S, Sun Z, Liu Z и др. SARS-CoV-2 инфицирует Т-лимфоциты посредством слияния мембран, опосредованного спайковым белком. Селл Мол Иммунол . (2020). doi: 10.1038/s41423-020-0424-9. [Epub перед печатью].

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

46. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ, et al. COVID-19: рассмотреть синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет . (2020) 395:1033. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47.Issa E, Merhi G, Panossian B, Salloum T, Tokajian S. SARS-CoV-2 и ORF3a: несинонимичные мутации, функциональные домены и вирусный патогенез. mSystems . (2020) 5:e00266–20. doi: 10.1128/mSystems.00266-20

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, et al. Коронавирусные инфекции и иммунные реакции. Дж Мед Вирол . (2020) 92:424–32. doi: 10.1002/jmv.25685

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

49.де Вильде А.Х., Снайдер Э.Дж., Киккерт М., ван Хемерт М.Дж. Факторы хозяина в репликации коронавируса. В: Трипп Р.А., Томпкинс С.М., редакторы. Роли гена-хозяина и экспрессии некодирующей РНК при вирусной инфекции . Чам: Springer International Publishing (2017). п. 1–42. https://doi.org/10.1007/82_2017_25.

Академия Google

52. Саиф Л.Дж. Коронавирусы домашнего скота и птицы: межвидовая передача, патогенез, иммунитет. В: Перлман С., редактор. Нидовирусы .Вашингтон, округ Колумбия: Американское общество микробиологии (2007 г.). п. 279–98.

Академия Google

55. Vennema H, De Groot R, Harbour D, Dalderup M, Gruffydd-Jones T, Horzinek M, et al. Ранняя смерть после заражения вирусом инфекционного перитонита кошек из-за иммунизации рекомбинантным вирусом коровьей оспы. Дж Вирол . (1990) 64:1407–9.

Реферат PubMed | Академия Google

56. Takano T, Kawakami C, Yamada S, Satoh R, Hohdatsu T. Антителозависимое усиление происходит при повторном заражении вирусом идентичного серотипа при вирусной инфекции инфекционного перитонита кошек. J Vet Med Sci . (2008) 70:1315–21. doi: 10.1292/jvms.70.1315

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Суньига С., Паскуаль-Иглесиас А., Санчес С.М., Сола И., Энхуанес Л. Факторы вирулентности свиных коронавирусов и дизайн вакцины. Вирус Res . (2016) 226:142–51. doi: 10.1016/j.virusres.2016.07.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Huang Y, Meng X. Новые стратегии и подходы к разработке следующего поколения вакцин против вируса репродуктивно-респираторного синдрома свиней (PRRSV). Вирус Res . (2010) 154:141–9. doi: 10.1016/j.virusres.2010.07.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Pratelli A, Tinelli A, Decaro N, Martella V, Camero M, Tempesta M, et al. Безопасность и эффективность модифицированной живой собачьей коронавирусной вакцины у собак. Вет Микробиол . (2004) 99:43–9. doi: 10.1016/j.vetmic.2003.07.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Фулкер Р., Васмоен Т., Атчисон Р., Чу Х-Дж., Акри В.Эффективность инактивированной вакцины против клинического заболевания, вызванного коронавирусом собак. В: Талбот П.Дж., Леви Г.А., редакторы. Коронавирус и родственные вирусы: современные концепции молекулярной биологии и патогенеза . Бостон, Массачусетс: Springer US (1995). п. 229–34.

Реферат PubMed | Академия Google

64. Бриттон П., Арместо М., Кавана Д., Кип С. Модификация вируса инфекционного бронхита птичьего коронавируса для разработки вакцины. Биоинженерия . (2012) 3:114–9.doi: 10.org/10.4161/bbug.18983

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Bohl EH, Gupta RP, Olquin MF, Saif LJ. Реакции антител в сыворотке, молозиве и молоке свиней после заражения или вакцинации вирусом трансмиссивного гастроэнтерита. Заразить Иммуном . (1972) 6: 289–301.

Академия Google

66. Saif LJ, Bohl E. Пассивный иммунитет к вирусу трансмиссивного гастроэнтерита: интрамаммарная вирусная инокуляция свиноматок. Ann NY Acad Sci .(1983) 409:708. doi: 10.1111/j.1749-6632.1983.tb26910.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Туболы Т., Надь Э. Конструирование и характеристика рекомбинантного свиного аденовируса серотипа 5, экспрессирующего спайковый ген вируса трансмиссивного гастроэнтерита. Дж Ген Вирол . (2001) 82:183–90. дои: 10.1099/0022-1317-82-1-183

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Meng F, Ren Y, Suo S, Sun X, Li X, Li P, et al.Оценка эффективности и иммуногенности плазмид рекомбинантной ДНК, экспрессирующих спайковые гены вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней и вируса эпидемической диареи свиней. PLoS Один . (2013) 8:e57468. doi: 10.1371/journal.pone.0057468

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. van Doremalen N, Haddock E, Feldmann F, Meade-White K, Bushmaker T, Fischer RJ, et al. Однократная доза ChAdOx1 MERS обеспечивает защитный иммунитет у макак-резусов. Научное продвижение . (2020) 6: eaba8399. doi: 10.1126/sciadv.aba8399

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Denayer T, Stöhr T, Van Roy M. Животные модели в трансляционной медицине: проверка и предсказание. New Horiz Transl Med . (2014) 2:5–11. doi: 10.1016/j.nhtm.2014.08.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

71. Хау Дж. Модели болезней человека на животных. В: изд. Конн ПМ. Сборник моделей для биомедицинских исследований .Тотова, Нью-Джерси: Humana Press (2008). п. 3–8.

Академия Google

72. Shi J, Wen Z, Zhong G, Yang H, Wang C, Huang B, et al. Восприимчивость хорьков, кошек, собак и других домашних животных к SARS–коронавирусу 2. Наука . (2020) 368: 1016–20. doi: 10.1126/science.abb7015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Martina BE, Haagmans BL, Kuiken T, Fouchier RA, Rimmelzwaan GF, Van Amerongen G, et al. Заражение вирусом атипичной пневмонии кошек и хорьков. Природа . (2003) 425:915. doi: 10.org/10.1038/425915a

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Хуссейн М., Джабин Н., Раза Ф., Шаббир С., Байг А.А., Аманулла А. и соавт. Структурные вариации человеческого ACE2 могут влиять на его связывание с шиповидным белком SARS-CoV-2. Дж Мед Вирол . (2020) 92:1580–86. doi: 10.1002/jmv.25832

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

76. Rowe T, Gao G, Hogan RJ, Crystal RG, Voss TG, Grant RL, et al.Макак модель тяжелого острого респираторного синдрома. Дж Вирол . (2004) 78:11401–4. doi: 10.1128/ОВИ.78.20.11401-11404.2004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Rockx B, Kuiken T, Herfst S, Bestebroer T, Lamers MM, Munnink BBO, et al. Сравнительный патогенез COVID-19, MERS и SARS на модели нечеловекообразных приматов. Наука . (2020) 368:1012–5. doi: 10.1126/science.abb7314

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79.Мюнстер В.Дж., Фельдманн Ф., Уильямсон Б.Н., Ван Доремален Н., Перес-Перес Л., Шульц Дж. и др. Респираторное заболевание и выделение вируса у макак-резусов, привитых SARS-CoV-2. bioRxiv [Препринт] . (2020) дои: 10.1101/2020.03.21.001628

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Yang X-h, Deng W, Tong Z, Liu Y-x, Zhang L-f, Zhu H, et al. Мыши, трансгенные по человеческому ангиотензинпревращающему ферменту 2, представляют собой модель коронавирусной инфекции SARS. Комп Мед . (2007) 57:450–9.

Реферат PubMed | Академия Google

83. Roberts A, Vogel L, Guarner J, Hayes N, Murphy B, Zaki S, et al. Тяжелый острый респираторный синдром коронавирусной инфекции золотистых сирийских хомяков. Дж Вирол . (2005) 79:503–11. doi: 10.1128/ОВИ.79.1.503-511.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

84. Дашак П., Эпштейн Дж. Х., Килпатрик А. М., Агирре А. А., Кареш В. Б., Каннингем А. А. Совместные исследовательские подходы к изучению роли дикой природы в возникновении зоонозных заболеваний.В: Чайлдс Дж. Э., Маккензи Дж. С., Рихт Дж. А., редакторы. Дикая природа и возникающие зоонозные заболевания: биология, обстоятельства и последствия межвидовой передачи . Берлин; Гейдельберг: Спрингер (2007). п. 463–75.

Реферат PubMed | Академия Google

86. Morse SS, Mazet JA, Woolhouse M, Parrish CR, Carroll D, Karesh WB, et al. Прогнозирование и предотвращение следующей пандемии зоонозов. Ланцет . (2012) 380:1956–65. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61684-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87.Денисон М.Р., Грэм Р.Л., Дональдсон Э.Ф., Экерле Л.Д., Барик Р.С. Коронавирусы: корректор РНК регулирует точность репликации и разнообразие. РНК Биол . (2011) 8:270–9. doi: 10.4161/rna.8.2.15013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Морра М.Е., Ван Тхань Л., Камель М.Г., Гази А.А., Алтиби А.М., Дат Л.М. и соавт. Клинические результаты современных медицинских подходов к ближневосточному респираторному синдрому: систематический обзор и метаанализ. Rev Med Virol .(2018) 28:e1977. doi: 10.1002/rmv.1977

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Влияние хлорохина на вирусные инфекции: старый препарат против современных болезней. Ланцет Infect Dis . (2003) 3:722–7. doi: 10.1016/S1473-3099(03)00806-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91. Zhou D, Dai S-M, Tong Q. COVID-19: рекомендация изучить влияние гидроксихлорохина на профилактику инфекции и ее прогрессирования. J Антимикроб Химический . (2020) 75:1667–70. doi: 10.1093/jac/dkaa114

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. Siegel D, Hui HC, Doerffler E, Clarke MO, Chun K, Zhang L, et al. Открытие и синтез фосфорамидатного пролекарства пирроло[2,1-f][триазин-4-амино]аденина с-нуклеозида (gs-5734) для лечения лихорадки Эбола и новых вирусов. J Med Chem . (2017) 60:1648–61. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01594

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94.Чу С., Ченг В., Хунг И., Вонг М., Чан К., Чан К. и др. Роль лопинавира/ритонавира в лечении атипичной пневмонии: первоначальные вирусологические и клинические данные. Грудная клетка . (2004) 59:252–6. doi: 10.1136/thorax.2003.012658

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

95. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с новой коронавирусной пневмонией 2019 года в Ухане, Китай. ЯМА . (2020) 323:1061–9.дои: 10.1001/jama.2020.1585

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96. Кадам Р.У., Уилсон И.А. Структурные основы ингибирования слияния вирусов гриппа противовирусным препаратом Арбидол. Proc Natl Acad Sci USA . (2017) 114: 206–14. doi: 10.1073/pnas.1617020114

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Cao W, Liu X, Bai T, Fan H, Hong K, Song H, et al. Высокие дозы внутривенного иммуноглобулина как терапевтический вариант для пациентов с ухудшением состояния при коронавирусной болезни 2019. Открытый форум Infect Dis. (2020) 7:ofaa102. doi: 10.1093/ofid/ofaa102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98. Russell B, Moss C, Rigg A, Van Hemelrijck M. COVID-19 и лечение НПВП и кортикостероидами: должны ли мы ограничивать их использование в клинических условиях? Ecancermedicalscience . (2020) 14:1023. doi: 10.3332/ecancer.2020.1023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100.Сандерс Дж.М., Моноуг М.Л., Йодловски Т.З., Катрелл Дж.Б. Фармакологическое лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): обзор. ЯМА . (2020) 323:1824–36. дои: 10.1001/jama.2020.6019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

101. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell J, et al. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с COVID-19: предварительный отчет. N Engl J Med. (2020). дои: 10.1056/NEJMoa2021436.[Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Добро пожаловать в Университет Джавахарлала Неру

Добро пожаловать на измененный и обновленный сайт Центра восточноазиатских исследований. Регион Восточной Азии был в авангарде нескольких новаторских изменений с 1970-х годов, начиная с переопределения архитектуры развития с его моделью развития под руководством государства, помимо превращения в крупный регион в глобальной политике и ключевой центр сложных технологий. Центр является одним из тринадцати центров Школы международных исследований Университета Джавахарлала Неру в Нью-Дели, который обеспечивает целостное понимание региона.

Первоначально созданный как Центр китайских и японских исследований, впоследствии он расширился и стал включать корееведение. В настоящее время в Центре работают восемь преподавателей. Несколько выдающихся преподавателей, которые сейчас вышли на пенсию, включают покойного профессора Гарджи Датта, профессора П.А.Н. Мурти, профессор Г.П. Дешпанде, доктор Нранараян Дас, профессор Р.Р. Кришнан и профессор К.В. Кесаван. Кроме того, д-р Мадху Бхалла работал в программе Центра китайских исследований в 1994-2006 гг. Кроме того, г-жаКамлеш Джейн и доктор М.М. Кунджу работали в Центре в качестве специалистов по документации по китайскому и японоведению соответственно.

Учебная программа охватывает как современные, так и современные аспекты Восточной Азии, поскольку каждый ученый специализируется на интересующей его/ее области региона. Интегрированный курс включает два семестра занятий по программе M.Phil и диссертацию по программе M.Phil и диссертацию по программе Ph.D соответственно. Основная цель — передать междисциплинарные знания и понимание истории, внешней политики, правительства и политики, общества и культуры и политической экономии в соответствующих областях.Студенты могут изучать новые и возникающие темы, такие как восточноазиатский регионализм, развивающееся восточноазиатское сообщество, подъем Китая, возрождение Японии и перспективы воссоединения Корейского полуострова. Кроме того, центр уделяет большое внимание развитию языковых навыков. Опыт ученых включает в себя в основном дисциплины социальных наук; История, политология, экономика, социология, международные отношения и язык.

Несколько студентов центра были получателями престижных исследовательских стипендий, присуждаемых Японским фондом, Момбушо (Министерство образования, правительство Японии), Мемориальной стипендией Сабуро Окита, Фондом Ниппон, Корейским фондом, Мемориальной стипендией Неру и стипендией китайского и правительства Тайваня.Кроме того, студенты из Японии получают стипендию Индийского совета по культурным связям.

Как арбидол ингибирует новый коронавирус SARS-CoV-2? атомистические идеи из молекулярно-динамического моделирования | Биологическая и медицинская химия | ChemRxiv

Abstract

Пандемия COVID-19 распространяется с угрожающей скоростью, создавая беспрецедентную угрозу для мировой экономики и здоровья людей. В настоящее время для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), применяются противовирусные препараты широкого спектра действия.Китайские рекомендации по профилактике и лечению предлагают использовать противогриппозный препарат Арбидол для клинического лечения COVID-19. В сообщениях указывается, что арбидол может нейтрализовать SARS-CoV-2. Установлено, что монотерапия арбидолом превосходит лопинавир-ритонавир или фавипиравир при лечении COVID-19. В случае SARS-CoV-2 арбидол действует, препятствуя связыванию вируса с клетками-хозяевами. Однако подробное понимание ингибирования SARS-CoV-2, вызванного арбидолом, неизвестно. Здесь мы представляем атомистическое понимание индуцированного арбидолом ингибирования слияния мембран SARS-CoV-2 и предлагаем модель ингибирования.Анализы, основанные на моделировании молекулярной динамики (МД), показывают, что арбидол связывается и стабилизируется на границе раздела рецептор-связывающий домен (RBD)/ACE2 с высокой аффинностью. Он образует более сильные межмолекулярные взаимодействия с RBD, чем ACE2. Анализ подробного разложения энергетических компонентов и сродства связывания выявил значительное увеличение сродства между RBD и ACE2 в комплексе RBD/ACE2, связанном с арбидолом, что позволяет предположить, что арбидол может генерировать благоприятные взаимодействия между ними.Основываясь на наших результатах моделирования методом МД, мы предполагаем, что связывание арбидола индуцирует структурную жесткость в гликопротеине вируса, что приводит к ограничению конформационных перестроек, связанных с прикреплением к мембране и проникновением вируса. Кроме того, были идентифицированы ключевые остатки RBD и ACE2, которые взаимодействовали с арбидолом. , открывая двери для разработки терапевтических стратегий и более эффективных производных арбидола или ведущих кандидатов в лекарства.

Примечания к версии

Первая версия

Cite эта статья

Сравнение противовирусного действия арбидола и хлорохина при лечении COVID-19 — Li

Введение

Новая коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19) разразилась в конце 2019 года и вскоре стала глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения.К 20 сентября 2020 года вспышка COVID-19 заразила более 30 миллионов человек и привела к более чем 950 тысячам смертей во всем мире. Было опубликовано много статей о COVID-19, в основном касающихся молекулярного механизма, лечения, профилактики и управления общественным здравоохранением COVID-19. Лечение COVID-19 в основном связано с противовирусной и иммунотерапией. Настоящее исследование было сосредоточено на противовирусном лечении COVID-19.

19 февраля 2020 г. Национальная комиссия здравоохранения (NHC) Китайской Народной Республики выпустила шестое издание Руководства по профилактике, диагностике и лечению пневмонии, вызванной новым коронавирусом, в котором впервые рекомендуется использование Арбидол и хлорохин для лечения COVID-19.Однако клинические данные об эффективности арбидола и хлорохина для лечения COVID-19 в настоящее время очень ограничены.

Арбидол представляет собой ненуклеозидный ингибитор слияния мембран, который блокирует взаимодействие между вирусом гриппа и клетками-хозяевами. Доказательства показали, что арбидол также оказывает противовирусное действие против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) (1,2). Хлорохин — это противомалярийный препарат, о котором сообщалось как о потенциальном противовирусном препарате, основанном на ингибировании подкисления эндосом (3), и было показано, что он блокирует репликацию нового коронавируса SARS-CoV-2/2019 (2019-nCoV) in vitro (4).

В этом исследовании 62 пациента с COVID-19 были проанализированы для определения их клинико-патологических характеристик и оценки противовирусных эффектов арбидола и хлорохина и их клинических результатов у этих пациентов.

Мы представляем следующую статью в соответствии с контрольным списком отчетности STROBE (доступен на http://dx.doi.org/10.21037/apm-21-400).


Методы

Ретроспективно проанализировано 62 пациента, у которых был диагностирован COVID-19 и которые получали лечение в больнице Хубэй Чиби (Чиби, Китай) с января по март 2020 года.У всех участников были типичные клинические симптомы новой коронавирусной пневмонии и характеристики визуализации с помощью компьютерной томографии (КТ) легких, а образцы их носоглотки были положительными на SARS-CoV-2, что было обнаружено с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR) в двух последовательных тестах в соответствии с диагностическим критериям китайских рекомендаций по диагностике и лечению COVID-19. 62 участника были разделены на две группы в зависимости от того, использовался ли в качестве противовирусного лечения арбидол или хлорохин.

Все процедуры, проведенные в этом исследовании с участием людей, проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией. Исследование было одобрено Комитетом по этике Народной больницы Чиби провинции Хубэй (№: HBCBH-IEC-2020-101). От индивидуального согласия на этот ретроспективный анализ отказались.

Процедуры

Противовирусное лечение было начато после постановки диагноза COVID-19. Участники группы арбидола (n=42) получали 0,2 г арбидола (Simcere, Нанкин, Китай) 3 раза в день (три раза в день) в течение 10 дней, а участники группы хлорохина (n=20) получали 500 мг хлорохина (Wuzhong Pharmceuticals). , Сучжоу, Китай) 2 раза в день (заявка) в течение 10 дней.В дополнение к противовирусным препаратам все участники получали другое симптоматическое лечение, в том числе антибактериальную инфекционную терапию, ингаляции кислорода, противокашлевые средства и отхаркивающую терапию.

Клинические оценки и исходы

Первичной конечной точкой было время отрицательной конверсии SARS-CoV-2 с момента постановки диагноза COVID-19, а также была проанализирована продолжительность пребывания в больнице.

Статистический анализ

Использование программного обеспечения SPSS версии 23.0 (IBM Corp., Армонк, штат Нью-Йорк, США), данные измерений нормального распределения были выражены в виде x¯±s. Сравнение средних значений между двумя группами выполняли с помощью теста t . Данные измерения ненормального распределения описывали медианой с использованием критерия суммы рангов. Данные подсчета анализировали с использованием критерия хи-квадрат. Значение P менее 0,05 считалось статистически значимым.


Результаты

Демографические и клинические характеристики

Из 62 участников COVID-2019 с января по март 2020 года 42 получали арбидол и 20 получали лечение хлорохином.Сравнение базовых характеристик двух групп представлено в Таблице 1 . Не было существенной разницы в возрасте пациентов, поле, времени начала заболевания, температуре тела, насыщении кислородом, уровне С-реактивного белка (СРБ), альбумине, курении в анамнезе и характеристиках КТ-изображений между двумя группами (все P>0,05) ( Таблица 1 ).

Таблица 1 Клинические характеристики двух различных групп лечения
Полная таблица

Образцы из носоглотки отрицательная конверсия SARS-CoV-2

После 7 дней лечения отрицательная конверсия SARS-CoV-2 была обнаружена у 2 (4.76%) из 42 носоглоточных образцов в группе арбидола, а в группе хлорохина отрицательной конверсии обнаружено не было. После 14 дней лечения отрицательная конверсия SARS-CoV-2 была обнаружена в 12 (28,57%) из 42 образцов носоглотки в группе арбидола и в 1 (5,00%) из 20 образцов носоглотки в группе хлорохина. Среднее время отрицательной конверсии у 62 участников с COVID-19 составило 20,62 дня (18,50 дня в группе арбидола и 25,05 дня в группе хлорохина), что свидетельствует о значительной разнице между двумя группами (P = 0.001). Эти результаты свидетельствуют о том, что арбидол обеспечивает более короткое время отрицательной конверсии пробы из носоглотки на SARS-CoV-2 по сравнению с хлорохином (, рис. 1, ).

Рисунок 1 Влияние на время до превращения в отрицательность нуклеиновой кислоты.

Продолжительность пребывания в больнице

Средняя продолжительность пребывания в больнице 62 участников составила 25,20 дней (23,52 дня в группе арбидола и 28,75 дня в группе хлорохина), и разница между двумя группами была значимой (P = 0 .001). Самая короткая продолжительность пребывания в стационаре в группе арбидола составила 13 дней, в том числе 4 (9,52%) из 42 участников были выписаны из стационара в течение 14 дней. В группе хлорохина самая короткая продолжительность пребывания в больнице составила 22 дня, и никто не был выписан из больницы в течение 14 дней. Эти результаты свидетельствуют о том, что арбидол имел преимущество перед хлорохином с точки зрения времени госпитализации (, рис. 2, ).

Рисунок 2 Влияние на продолжительность пребывания в больнице.

Нежелательные явления в период противовирусного лечения

Наиболее частые нежелательные явления во время противовирусного лечения арбидолом и хлорохином включали рвоту и нарушение функции печени.У участника группы арбидола и двух участников группы хлорохина возникла рвота. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) был слегка повышен у двух пациентов как в группах арбидола, так и в группах хлорохина. В целом все участники обеих групп хорошо переносили лечение.


Обсуждение

С тех пор как во всем мире разразилась эпидемия COVID-19, был достигнут значительный прогресс в профилактике и лечении COVID-19. В Китае COVID-19 эффективно подавляется критически важными политическими решениями, принимаемыми правительством и учреждениями общественного здравоохранения.Эффективные меры включают сокращение ненужного потока персонала, быстрый скрининг и изоляцию потенциальных пациентов с COVID-19, а также популяризацию тестирования на нуклеиновые кислоты. Кроме того, быстрая разработка и вакцинация против covid-19 также эффективно ограничивают распространение болезни. Поскольку у COVID-19 нет определенного лекарства, лечение опирается в основном на существующие лекарства, особенно противовирусные. После одобрения Национальной комиссией здравоохранения Китая арбидол и хлорохин предварительно использовались для клинического лечения COVID-19.В настоящем исследовании мы проанализировали 62 пациента с COVID-19, чтобы сравнить эффективность арбидола и хлорохина при лечении COVID-19, используя время отрицательной конверсии образцов из носоглотки в качестве основной конечной точки для оценки их противовирусных эффектов соответственно. Полученные данные показали, что среднее время конверсии отрицательных образцов из носоглотки в группе арбидола было короче, чем в группе хлорохина, и продолжительность пребывания в больнице в группе арбидола также была короче. Эти результаты показали, что арбидол имеет преимущество перед хлорохином при лечении COVID-19.

До настоящего времени было проведено ограниченное количество проспективных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сообщалось о потенциально эффективных методах лечения против SARS-CoV-2, а опубликованные данные о влиянии арбидола на лечение COVID-19 противоречивы. Чжу и др. (5) ретроспективно проанализировали 50 пациентов с COVID-19 в группе лопинавира/ритонавира (LPV/r) (n=34) и группе арбидола (n=16) и обнаружили, что отрицательная конверсия нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 частота в группе арбидола была выше, чем в группе LPV/r через 7 и 14 дней после лечения, что указывает на то, что монотерапия арбидолом превосходит LPV/r при лечении COVID-19.Однако в предварительном РКИ Li et al. (6) наблюдали 86 пациентов с COVID-19 легкой/средней степени тяжести, в том числе 34 в группе LPV/r, 35 в группе арбидола и 17 в контрольной группе (не получавших противовирусного лечения). Они сообщили, что пациенты в группе монотерапии арбидолом не получили значительных преимуществ по сравнению с LPV/r или контрольными группами с точки зрения положительного преобразования нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 в отрицательный или облегчения симптомов. Разница может быть связана с небольшим размером выборки в обоих исследованиях и тяжестью пневмонии.Кроме того, основные заболевания пациента и общее состояние также могли повлиять на разницу. В исследовании Zhu пациенты в группе арбидола были моложе, чем пациенты в группе LPV/r, что могло привести к более очевидным преимуществам в группе арбидола.

Помимо монотерапии арбидолом, в некоторых исследованиях изучалась комбинация арбидола с другими видами терапии. Сюй и др. (7) сообщалось, что комбинированное применение интерферона a2b (IFN-a2b) и арбидола превосходило монотерапию IFN-a2b в абсорбции пневмонии, но не имело значительного преимущества в продолжительности пребывания вирусной РНК в дыхательных путях и продолжительности пребывания в стационаре.Дэн и др. (8) сообщили, что комбинированное применение арбидола и LPV/r превосходит монотерапию LPV/r в сокращении времени отрицательной конверсии SARS-CoV-2 и абсорбции пневмонии. Эти исследования показывают, что арбидол может быть эффективен при лечении COVID-19, а комбинированное применение адъювантной терапии кажется более полезным.

Имеющиеся данные показывают, что арбидол играет роль не только в лечении, но и в профилактике COVID-19. Исследование Zhang (9) показало, что постконтактная профилактика с использованием арбидола является защитным фактором против развития COVID-19 и связана со снижением уровня инфицирования среди членов семьи и медицинских работников, контактировавших с подтвержденными случаями заражения COVID-19.Ян и др. (10) сообщили, что профилактический пероральный прием арбидола среди передовых медицинских работников может снизить уровень инфицирования.

Помимо арбидола, многие врачи также рекомендуют хлорохин. Хуанг и др. (11) провели ретроспективное когортное исследование у 27 пациентов с COVID-19, среди которых 10 пациентов получали хлорохин, 11 пациентов получали арбидол и 6 пациентов получали LPV/r. Результаты показали, что как арбидол, так и хлорохин были эффективны в отношении сокращения интервала выделения вируса и продолжительности пребывания в больнице, а также снижения расходов на госпитализацию по сравнению с группой LPV/r, но не было статистически значимой разницы между группами хлорохина и арбидола.В нашем исследовании было обнаружено, что лечение арбидолом сокращает время негативной конверсии нуклеиновых кислот и продолжительность пребывания в больнице по сравнению с хлорохином. Разница может быть связана с небольшим размером выборки в обоих исследованиях. В отсутствие консенсуса в отношении лечения Арбидол представляется предпочтительным средством для клинического лечения COVID-19.

Основная проблема противовирусного лечения арбидолом и хлорохином связана с их побочными эффектами (12-14). Хлорохин использовался для лечения малярии и аутоиммунных заболеваний, и его побочные эффекты хорошо известны и могут быть серьезными, включая сердечная токсичность, аритмия и внезапная смерть (15).Сообщаемые побочные эффекты арбидола в основном включают тошноту, диарею, головокружение и повышение уровня трансаминаз в сыворотке. В этом исследовании рвота и повышение уровня АЛТ наблюдались как в группах арбидола, так и в группе хлорохина, и никаких других серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Для противовирусного лечения COVID-19 арбидол и хлорохин относительно безопасны при введении в соответствующих рекомендованных дозах (5,16).

В настоящем исследовании из-за небольшого размера выборки трудно обобщить убедительные клинические признаки пациентов с COVID-19 с более длительным отрицательным временем конверсии.Существующие исследования показали, что у пожилых людей, мужчин, более поздняя госпитализация или более позднее противовирусное лечение, искусственная вентиляция легких задерживает клиренс РНК SARS-CoV-2 (17). Кроме того, пациенты с ишемической болезнью сердца или гипоальбуминемией имеют более длительное время положительного ответа на вирус (18). Эти исследования говорят нам о том, что пациентам с такими характеристиками следует уделять больше внимания, и план лечения должен быть скорректирован для этих пациентов.

В настоящее исследование было включено больше пациентов, и были сделаны более надежные выводы о времени отрицательной конверсии нуклеиновых кислот, продолжительности пребывания в больнице и связанных с ними осложнениях.Тем не менее, в настоящем исследовании есть несколько ограничений, в том числе его ретроспективный характер и исследование, проводимое в одной больнице, что может иметь потенциальную систематическую ошибку при отборе, хотя мы включили всех пациентов с COVID-19, которые получали хлорохин и арбидол в провинции Хубэй. Chibi Hospital (Чиби, Китай) с января по март 2020 года и соответствуют критериям включения. Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые испытания с гораздо большим размером выборки, чтобы найти эффективное лечение.

В заключение, наше исследование продемонстрировало преимущества монотерапии арбидолом при лечении COVID-19 с точки зрения сокращения времени негативной конверсии нуклеиновых кислот и продолжительности пребывания в больнице.Но поскольку размер выборки в этом исследовании был относительно небольшим, для проверки этого вывода необходимы РКИ с более крупными выборками.


Благодарности

Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке Фонда фундаментальных исследований для центральных университетов (22120180584), Шанхайского плана усовершенствования Десятой больницы для NSFC (04.03.17.032, 04.01.18.032, 04.01.18.042, Проект 17Z0RP142, SYGZ0RP12, SYGZ0RP12, SYGZ0RP148 и научных исследований) Шанхайской муниципальной комиссии здравоохранения и планирования семьи (201840056).


Контрольный список отчетов: Авторы заполнили контрольный список отчетов STROBE. Доступно на http://dx.doi.org/10.21037/apm-21-400

Заявление о совместном использовании данных: Доступно на http://dx.doi.org/10.21037/apm-21-400

Конфликты интерес: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступна по адресу http://dx.doi.org/10.21037/apm-21-400). У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.Все процедуры, проведенные в этом исследовании с участием людей, соответствовали Хельсинкской декларации (пересмотренной в 2013 г.). Исследование было одобрено Комитетом по этике Народной больницы Чиби провинции Хубэй (№: HBCBH-IEC-2020-101). От индивидуального согласия на этот ретроспективный анализ отказались.

Заявление об открытом доступе: Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), что разрешает некоммерческое тиражирование и распространение статьи при строгом условии, что не вносятся никакие изменения или правки, а исходная работа правильно цитируется (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию). См.: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.


Ссылки

  1. Чоудхари С., Силакари О. Модификация каркаса арбидола (умифеновира) в поисках многоцелевой терапии, останавливающей взаимодействие SARS-CoV-2 с ACE2 и другими протеазами, вовлеченными в COVID-19.Virus Res 2020; 289:198146 [Crossref] [PubMed]
  2. Барнард Д.Л., Кумаки Ю. Последние разработки в химиотерапии коронавируса против тяжелого острого респираторного синдрома. Будущее Вирол 2011; 6: 615-31. [Crossref] [PubMed]
  3. Yan Y, Zou Z, Sun Y и др. Противомалярийный препарат хлорохин высокоэффективен при лечении инфекции, вызванной вирусом птичьего гриппа A H5N1, на животных моделях. Сотовое разрешение 2013; 23:300-2. [Crossref] [PubMed]
  4. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Ремдесивир и хлорохин эффективно ингибируют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro.Cell Res 2020; 30: 269-71. [Crossref] [PubMed]
  5. Zhu Z, Liu Z, Xu T и др. Монотерапия арбидолом превосходит лопинавир/ритонавир при лечении COVID-19. J Infect 2020;81:e21-e23. [Crossref] [PubMed]
  6. Li Y, Xie Z, Lin W и др. Эффективность и безопасность лопинавира/ритонавира или арбидола у взрослых пациентов с легкой/умеренной формой COVID-19: исследовательское рандомизированное контролируемое исследование. Мед (Нью-Йорк) 2020;1:105-113.e4. [Crossref] [PubMed]
  7. Xu P, Huang J, Fan Z и др. Терапия арбидолом/ИФН-a2b у пациентов с коронавирусной болезнью 2019: ретроспективное многоцентровое когортное исследование.Микробы заражают 2020; 22: 200-5. [Crossref] [PubMed]
  8. Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Арбидол в сочетании с LPV/r по сравнению с монотерапией LPV/r против коронавирусной болезни 2019: ретроспективное когортное исследование. J Infect 2020;81:e1-e5. [Crossref] [PubMed]
  9. Zhang JN, Wang WJ, Peng B, et al. Потенциал арбидола для постконтактной профилактики передачи COVID-19: предварительный отчет ретроспективного когортного исследования. Curr Med Sci 2020;40:480-5. [Crossref] [PubMed]
  10. Yang C, Ke C, Yue D, et al.Эффективность арбидола для профилактики COVID-19 у медицинских работников. Frontiers in Public Health 2020;8:249. [Crossref] [PubMed]
  11. Huang H, Guan L, Yang Y, et al. Хлорохин, арбидол (умифеновир) или лопинавир/ритонавир в качестве противовирусной монотерапии для пациентов с COVID-19: ретроспективное когортное исследование. Площадь исследований 2020;1-15.
  12. Zhang XL, Li ZM, Ye JT и др. Фармакологические и сердечно-сосудистые перспективы лечения COVID-19 производными хлорохина. Acta Pharmacol Sin 2020;41:1377-86.[Crossref] [PubMed]
  13. Мур Н. Хлорохин от инфекции COVID-19. Безопасность наркотиков 2020;43:393-4. [Crossref] [PubMed]
  14. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. Может ли хлорохин/гидроксихлорохин быть вредным при лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19)? Clin Infect Dis 2020; 71: 732-9. [Crossref] [PubMed]
  15. Плантоне Д., Кудрявцева Т. Текущее и будущее использование хлорохина и гидроксихлорохина при инфекционных, иммунных, неопластических и неврологических заболеваниях: мини-обзор.